Каким образом опосредованный РНК иммунный ответ влияет на фармакокинетику лекарственных препаратов?

Терапия на основе РНК (включая мРНК, миРНК и антисмысловые олигонуклеотиды) и эндогенные молекулы РНК модулируют передачу иммунных сигналов хозяина. Когда РНК распознается как молекулярные паттерны, связанные с патогеном (PAMP) или молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), РНК запускает сильные врожденные иммунные каскады через рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR 3, 7, 8) и RIG-I-подобные рецепторы (RLR).

Эти иммунные активации важны для целевой эффективности и противовирусной защиты, но последующее высвобождение интерферонов I типа (ИФН) и провоспалительных цитокинов может заметно изменить системную абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств.АДМЕ). Характеристика этого взаимодействия между РНК-опосредованной иммуномодуляцией и фармакокинетическими (ФК) профилями у трансляционно значимых видов, особенно приматов (NHP), помогает оптимизировать режимы дозирования, прогнозировать лекарственные взаимодействия (DDI) и снижать клиническую токсичность.

Активация врожденного иммунитета, запускаемая РНК, вызывает системные и локализованные воспалительные реакции, которые влияют на всасывание лекарств в слизистой оболочке:

• Эпителиальная целостность:Провоспалительные цитокины, в частности фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) и интерлейкин-6 (IL-6), компрометируют белки плотных контактов в эпителии кишечника. Возникающее в результате увеличение парацеллюлярной проницаемости может изменить скорость пассивной диффузии совместно вводимых малых молекул.
• Экспрессия переносчика оттока:Воспаление изменяет экспрессию мембранных переносчиков в желудочно-кишечном тракте. Экспрессия P-гликопротеина (P-gp/MDR1) часто усиливается во время воспалительных каскадов, что снижает общую биодоступность субстратов P-gp за счет стимулирования активного оттока обратно в просвет.

Системные медиаторы воспаления изменяют параметры связывания плазмы и региональную гемодинамику, оказывая последующее воздействие на лекарственный препарат.фармакодинамика (ФД):

• Сдвиг связывания белков плазмы:Уровень белков острой фазы, таких как альфа-1-кислотный гликопротеин (ААГ), увеличивается во время системного иммунного ответа. Более высокие концентрации ААГ в плазме увеличивают связанную фракцию основных лекарств, что снижает несвязанную (свободную) фракцию лекарства, доступную для проникновения в ткани и взаимодействия с рецепторами.
• Гемодинамические и сосудистые вариации:Цитокин-индуцированная вазодилатация и микрососудистые изменения изменяют маршрут перфузии органов. В моделях трансляционных заболеваний, таких как модели локализованного воспалительного или аутоиммунного NHP, измененный региональный кровоток существенно влияет на воздействие на целевую ткань.

Наиболее очевидным эффектом РНК-опосредованного иммунного ответа на фармакокинетику препарата является подавление ферментов, метаболизирующих лекарство, в первую очередь суперсемейства цитохрома P450 (CYP450):

IFN типа I и повышенные уровни цитокинов подавляют экспрессию гена CYP на уровне транскрипции и ускоряют деградацию мРНК. Снижение активности основных изоформ (например, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9) снижает внутренний метаболический клиренс. В доклинических моделях с хроническим воспалением (таких как модели NHP хронической обструктивной болезни легких) исходное подавление CYP может повысить воздействие одновременно принимаемых препаратов и увеличить риск нежелательных нецелевых эффектов.

РНК-опосредованная продукция цитокинов напрямую изменяет механизмы почечного клиренса и экскреции желчи:

• Почечная экскреция:Повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-1бета снижает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и снижает активность почечных переносчиков органических анионов/катионов (ОАТ/ОКТ), что задерживает выведение соединений, выводимых почками.
• Билиарный клиренс:Воспаление печени изменяет экспрессию канальцевых транспортеров, включая насос экспорта солей желчных кислот (BSEP) и белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), и ухудшает выведение с желчью липофильных препаратов и метаболитов.

Для оценки РНК-опосредованных взаимодействий PK/PD необходимы модели на животных, которые точно имитируют экспрессию рецепторов врожденного иммунитета человека.перекрестно-реактивные профили цитокинови регуляция метаболических ферментов. Приматы, кроме человека, обладают близкой физиологической гомологией с человеком по распределению TLR/RLR, регуляции печеночного CYP и иммуноопосредованным ответам ADME.

Интегрированный Prisys BiotechФармакология НХППлатформа поддерживает характеристику РНК-опосредованных иммунных ответов с помощью проверенных моделей, связанных с заболеванием:

• Модели целевого воспаления и аутоиммунные:Мониторинг PK/PD в сложных моделях NHP, включаяПсориаз, увеит иЭндометриозмодели.
• Модели респираторных и системных заболеваний:Оценка легочной доставки, местной и системной кинетики цитокинов и метаболического профиля при NHPХОБЛмодели.
• Модели центральной нервной системы (ЦНС):Биоанализ и отслеживание воздействия на ЦНС в моделях NHP Neuropathic Pain и CNS.

Понимание взаимодействия между РНК-опосредованной иммунной активацией и фармакокинетикой лекарств имеет решающее значение для превращения РНК-терапевтических препаратов и сложных биологических препаратов в безопасных клинических кандидатов. Prisys Biotech предоставляет трансляционные фармакологические услуги NHP, модели заболеваний и биоаналитическую поддержку, чтобы помочь разработчикам лекарств снизить риск кандидатов на ранних стадиях доклинических исследований.

Чтобы узнать больше о наших трансляционных платформах NHP или обсудить дизайн исследования дляФК/ФД или программа иммунотоксичности, свяжитесь с технической командой Prisys Biotech.

Ссылки

• Эверс, М.М. и др. (2015). Транспортеры и цитохром P450 являются источником изменчивости фармакокинетики олигонуклеотидных терапевтических средств.Обзоры расширенной доставки лекарств, 87, 12-20.

Свяжитесь с Prisys Biotech