Исследование, опубликованное вПрирода Нейронаукиисследует, как передача сигналов рецептора серотонина 5-HT2A (5-HT2AR) способствует устойчивому антидепрессантоподобному эффекту психоделиков и как повторное введение низких доз может влиять на поведенческие реакции, связанные с этими соединениями. Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (Prisys) внесла свой вклад в компонент исследования, посвященный приматам, не относящимся к человеку (NHP):трехмерный (3D) поведенческий анализ, двигательные и когнитивные оценки, а также поддержка фармакокинетического отбора проб у яванских макак.
Бумага,«Устойчивый антидепрессантоподобный эффект психоделиков посредством передачи сигналов 5-HT2AR-аррестина».опубликованный 23 октября 2026 г., сочетает в себе фармакологию рецепторов, структурно-ориентированный дизайн соединений, исследования поведения мышей и функциональные оценки на яванских макак. В нем исследуется взаимосвязь между передачей сигналов нижестоящих рецепторов, устойчивыми фармакологическими эффектами и поведенческими реакциями, связанными с психоделическими соединениями.
Прочтите оригинальную публикацию в журнале Nature Neuroscience..
Исследование передачи сигналов 5-HT2AR при разработке психоделических лекарств
Рецептор серотонина 5-HT2A является основной молекулярной мишенью в психоделической фармакологии. Его активация задействует несколько нижестоящих сигнальных путей, включая G q-опосредованную передачу сигналов кальция и рекрутирование -аррестина. Как эти пути соотносятся с различными фармакологическими и поведенческими эффектами, является вопросом, лежащим в основе разработки комплексов, целью которых является сохранение терапевтического потенциала и одновременное ограничение нежелательных реакций, связанных с психоделическими веществами.
В этом исследовании ученые объединили структурно-ориентированный дизайн соединений с анализом передачи сигналов рецепторов и поведенческими экспериментами in vivo. Результаты показали, что передача сигналов -аррестина является важным фактором, способствующим устойчивому антидепрессантоподобному эффекту на мышиных моделях. Команда также изучила фармакологические свойства диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), сосредоточив внимание на том, как его медленная кинетика диссоциации рецепторов влияет на эффекты повторного введения низких доз.
Предложенная модель различает передачу сигналов, связанную с пиковым воздействием препарата, и реакции, которые накапливаются при повторном введении. Повторное введение низких доз ЛСД может постепенно поддерживать вовлечение 5-HT2AR, ограничивая при этом высокие пиковые концентрации, достигаемые при однократной большей дозе. Этот паттерн был связан с устойчивой передачей сигналов -аррестина и сравнительно ограниченными G q-опосредованными кальциевыми реакциями.
Эти результаты обеспечивают механистическую основу для исследования психоделической фармакологии и разработки соединений с различными терапевтическими и поведенческими профилями. Предполагаемую взаимосвязь между вовлечением рецепторов и последующей передачей сигналов следует интерпретировать вопреки экспериментальным данным, а не как прямую демонстрацию занятости рецепторов у живых животных.
Устойчивые эффекты, подобные антидепрессантам, о которых сообщалось в этом исследовании, были установлены на моделях мышей. Эксперименты на яванских обезьянах затронули дополнительный вопрос: как психоделические соединения и режимы дозирования влияют на спонтанное поведение, двигательные функции и выполнение когнитивных задач.
Вклад Присиса в поведенческие исследования яванских обезьян
Присис предоставил условия для исследованияэксперименты НХПи принимал участие в поведенческих оценках и связанных с ними процедурах исследования. Эти эксперименты стали частью более широкой работы, направленной на характеристику поведенческих реакций, связанных с наркотиками, в экспериментальных системах.
Работа NHP сочетала спонтанный поведенческий мониторинг с функциональными оценками на основе задач. Отбор проб плазмы подтвердил фармакокинетическую характеристику, что позволило учитывать воздействие препарата наряду с наблюдаемыми поведенческими реакциями.
Поведенческие изменения могут отражать различные аспекты фармакологии ЦНС, и ни одна конечная точка не отражает полную реакцию на психоактивное соединение. Регистрация спонтанного поведения наряду с двигательными и когнитивными способностями дает дополнительную информацию о природе и сроках эффектов, связанных с наркотиками.
Количественная оценка спонтанного поведения посредством 3D-реконструкции
Спонтанный поведенческий анализ исследовал, как прием психоделиков влияет на движения и позу, не полагаясь полностью на выполнение заранее определенных задач.
и фармакокинетический отбор проб от трехмерного анализа поведения до двигательных и когнитивных оценок. Источник: Nature Neuroscience (2026).
Четыре синхронизированные камеры снимали каждую обезьяну с разных точек зрения со скоростью 30 кадров в секунду. После акклиматизации в клетке для наблюдения производилась видеозапись, при этом в зоне записи не оставалось ни персонала, ни оборудования. Конвейер анализа оценил двумерное положение 21 анатомического ориентира и с течением времени реконструировал трехмерное представление скелета.
Полученные данные временных рядов использовались для характеристики поведенческих моделей и количественной оценки изменений в движении и позе, что позволило изучить временное распределение различных моделей поведения, а не общую визуальную оценку или единый итоговый балл.
После введения ЛСД анализ выявил снижение общего поведения в течение первых 30 минут, а также изменения в конкретных паттернах, таких как подъем головы, ее опускание и сидение. Также наблюдались индивидуальные различия в поведенческом восстановлении.
Трехмерная реконструкция поведения помогает охарактеризовать реакции, связанные с приемом лекарств, в исследованиях NHP. Эти результаты следует рассматривать в пределах набора данных: в опубликованном трехмерном анализе моделей поведения участвовало очень небольшое количество животных, и отсутствие обнаруживаемых изменений в этом эксперименте не устанавливает общий профиль безопасности соединения.
Двигательное и когнитивное тестирование дают дополнительные результаты
В дополнение к спонтанному поведенческому мониторингу исследователи оценивали двигательные характеристики с помощью теста ходьбы по лучу, а когнитивные способности - с помощью задачи на отложенное сопоставление с образцом (DMTS) на основе цвета.
В ходе теста ходьбы по балке оценивалась скорость ходьбы и количество пересечений, совершенных за трехминутный сеанс. После введения ЛСД оба показателя снизились, что указывает на ухудшение работоспособности в условиях эксперимента. Псилоцибин также ухудшал способность ходить по лучу, а предварительная обработка MDL100907 ослабляла эти эффекты.
Задача DMTS оценивала производительность, связанную с рабочей памятью. Обезьянам нужно было выбрать стимул, соответствующий ранее предъявленному образцу цвета. Исследователи фиксировали выполнение задач, точность ответов и время реакции, чтобы можно было оценить различные аспекты выполнения задач отдельно.
ЛСД снижал точность выполнения задач и ответов, одновременно увеличивая время реакции. IHCH-8134 не оказал очевидного влияния на эти меры в описанном эксперименте.
Ходьба на бревне давала определенный показатель координации движений и работоспособности; DMTS оценивал выполнение задач, точность и скорость реакции при возрастающих требованиях к памяти. При спонтанном поведенческом анализе эти конечные точки обеспечили более широкую характеристику ответов, связанных с введением соединения.
Взгляд на устойчивые эффекты психоделиков, подобные антидепрессантам. Источник: Nature Neuroscience (2026).
Повторяющиеся низкие дозы ЛСД и поведенческие реакции
В исследовании также изучалось, может ли повторное введение низких доз ЛСД изменить поведенческие реакции на последующую дозу воздействия.
Повторное введение низких доз не вызывало заметных нарушений в зарегистрированных оценках ходьбы по лучу или отслеживания еды. После введения ЛСД предварительная обработка была связана со снижением поведенческой чувствительности к последующей проблеме при оценке ходьбы на луче у одной самки обезьяны. У самцов обезьян тот же режим предварительного лечения ослаблял связанные с провокацией нарушения в тесте на отслеживание еды.
Эти наблюдения позволяют предположить, что история приема и характер воздействия влияют на последующие поведенческие реакции на психоделики. Небольшие когорты и различия между функциональными анализами ограничивают выводы, и авторы отмечают необходимость подтверждения индивидуальных наблюдений за ходьбой луча в более крупных группах.
Результаты NHP подтверждают дальнейшее изучение взаимосвязи между фармакокинетикой, повторным приемом и поведенческими реакциями. Они не устанавливают стратегию дозирования для людей и не демонстрируют клиническую эффективность антидепрессантов.
Значение для доклинических исследований ЦНС
Длядоклинические исследования ЦНС, исследование показывает, на что способны комбинированные показания. Анализы передачи сигналов рецепторов характеризуют потенциальные механизмы действия, а поведенческие конечные точки in vivo показывают, как эти механизмы связаны с функциональными реакциями в интактном организме.
В рамках компонента НПЗ3D поведенческий анализ, двигательное тестирование, когнитивная оценка и фармакокинетический отбор проб дали дополнительные взгляды на реакции, связанные с приемом лекарств. Непрерывный видеоанализ фиксировал изменения в спонтанном поведении, а оценки на основе задач измеряли конкретные аспекты двигательных и когнитивных функций. Данные о воздействии добавили контекст для интерпретации времени возникновения этих эффектов.
ДляРазработка лекарств для ЦНС, этот интегрированный подход помогает отделить изменения в спонтанной активности от нарушений определенных функциональных задач и поддерживает более полную характеристику соединений-кандидатов. Насколько далеко можно интерпретировать эти конечные точки, зависит от дизайна исследования, чувствительности каждого анализа, количества оцениваемых животных и согласованности результатов дополнительных измерений.
Участие Prisys в этом совместном исследовании отражает ее работу в области поведенческой оценки NHP и доклинической фармакологии. Исследование представляет собой опубликованный пример того, как количественный поведенческий анализ и функциональное тестирование на яванских макак способствуют изучению воздействия лекарств на ЦНС наряду с молекулярными и фармакологическими исследованиями.
Ссылка
Хе Л., Тан Л., Цао Д. и др.Устойчивые антидепрессивно-подобные эффекты психоделиков посредством передачи сигналов 5-HT2AR--аррестина.Природная неврология (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02497-5
