Визуализация биораспределения всего-тела у НЗП|125I ОФЭКТ

Понимание того, где терапевтическое средство распределяется в организме, является частью доклинической разработки лекарств. Фармакокинетика плазмы может описать системное воздействие, но сама по себе она ничего не говорит о том, как соединение распространяется по тканям или о том, как воздействие, связанное с тканями, меняется с течением времени.

Традиционные исследования распределения тканей отвечают на этот вопрос путем отбора проб и анализа извлеченных органов ex vivo. Молекулярная визуализация предлагает дополнительный путь: включить подходящий радионуклид в исследуемый образец, затем визуализировать и количественно оценить распределение, связанное с индикатором-in vivo, и повторить измерение на одном и том же животном в несколько моментов времени.

Кейс с вебинара Prisys BiotechnologiesМолекулярная визуализация в моделях NHP для разработки трансляционных лекарствиллюстрирует подход с внутривенным введением¹²⁵Я-маркировал тестовый образец на-приматах (NHP). Целью исследования было проследить распределение-тела по всему телу с течением времени и получить измерения на уровне органов-на основе данных визуализации.

Этот случай показывает, как молекулярная визуализация добавляет продольное и пространственное измерение к традиционным работам по биораспределению, оставляя при этом возможность подтверждения ex vivo открытой для исследований, которые в этом нуждаются.

Воздействие препарата неравномерно по всему организму. Распределение в отдельных органах и тканях влияет на фармакологическую активность, попадание в цель, нецелевое воздействие и безопасность.

Это особенно важно для модальностей, биологическая активность которых зависит от тканевой локализации. Биологические препараты, пептиды, антитела, препараты на основе антител, клеточная терапия и соединения с радиоактивной меткой часто требуют понимания того, как вводимый материал перемещается из кровообращения в целевые и не-целевые ткани.

Обычная плазменная ФК описывает системное воздействие через такие параметры, как Cmax, AUC и клиренс. Однако концентрация в плазме не является предиктором воздействия на ткани. Два соединения со схожими фармакокинетическими профилями в плазме могут распределяться совершенно по-разному.

Исследования биораспределения восполняют недостающий слой, отвечая на другой вопрос: куда попадает введенный материал и как его ткане-связанный сигнал меняется с течением времени?

Традиционное исследование распределения тканей использует заранее определенные конечные моменты времени. На каждом этапе животных подвергают эвтаназии, собирают органы и количественно определяют количество исследуемого образца или радиоактивно меченного материала ex vivo.

Этот метод остается признанным и ценным. Он дает прямые измерения на собранных тканях и поддерживает последующие работы, которые не могут обеспечить одни только изображения, включая детальную биохимическую, гистопатологическую или клеточную характеристику.

Его ограничение на продольную работу заложено в конструкцию. Каждое животное обычно предоставляет данные о тканях в один конечный момент времени, поэтому временной график требует разных животных в разных точках отбора проб.

Молекулярная визуализация меняет временную структуру эксперимента. С помощью тестируемого образца, помеченного соответствующим образом радиоактивной меткой, один и тот же объект можно визуализировать повторно, создавая последовательность наблюдений вместо независимых окончательных измерений.

Это в рамках-проектирования объекта дает информацию о пространственном распределении индикатора, накоплении-связанного с органом и изменении сигнала с течением времени. Случай с вебинаром Prisys иллюстрирует принцип работы всего-тела.¹²⁵I визуализация у НЧП, описывающая последовательную визуализацию в несколько точек времени, количественную оценку на уровне органов- и план исследования микродоз.

Рабочий процесс состоит из четырех этапов: выбор радионуклида, радиоактивная маркировка исследуемого образца, визуализация in vivo и количественный анализ данных изображения.

Выбор радионуклидов зависит от молекулярных характеристик исследуемого объекта, ожидаемой биологической кинетики и метода визуализации. Платформа молекулярной визуализации, представленная на вебинаре, поддерживает радионуклиды как ПЭТ, так и ОФЭКТ, в том числе¹⁸F, ⁶⁸Га,⁶⁴Ку,⁸⁹Зр,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵я и^99mТк. В презентации перечислены¹²⁵Я имею физический период полу-периода полураспада примерно 59,4 дня и называю пептиды, белки и антитела среди применимых меченых соединений.

Для долгоживущих-радионуклидов, таких как¹²⁵I, ОФЭКТ/КТ может визуализировать распределение радиоактивно меченного материала в расширенном окне наблюдения. ПЭТ-радионуклиды, такие как¹⁸F, ⁶⁸Га,⁶⁴Cu и⁸⁹Zr предлагает различные комбинации периода полу-периода полураспада, чувствительности и характеристик визуализации и может подходить для более коротких или промежуточных биологических временных масштабов.

Создание изображения — это не конечная точка. Количественная молекулярная визуализация зависит от калибровки, протоколов сбора данных, реконструкции, области-интереса-или сегментации органов, а также преобразования измеренной активности в биологически интерпретируемый показатель.

Одним из показателей, широко используемых в исследованиях биораспределения, является процент введенной дозы на грамм ткани (%ID/г). Он выражает тканевую-связанную радиоактивность относительно введенной активности и нормализуется до массы ткани. Если данные визуализации соответствующим образом откалиброваны и можно оценить объемы или массы органов, %ID/г дает количественную основу для сравнения связанного с индикатором распределения-по органам и моментам времени.

Точность количественного анализа-на основе изображений зависит сразу от нескольких факторов: радионуклида, системы визуализации, параметров сбора и реконструкции, коррекции затухания и рассеяния, сегментации органов, процедур калибровки и условий исследования. Поэтому измерения, полученные на основе изображений, следует интерпретировать в рамках валидации отдельного исследования.

В случае вебинара использовалось внутривенное введение¹²⁵Я-пометил тестовую статью для изученияраспределение тканей по всему-телув НХП.

Вместо сбора тканей в один конечный момент времени визуализацию выполняли в несколько моментов времени, чтобы отслеживать радиоактивно меченный материал в продольном направлении. Исследование позволило получить пространственную информацию о-распределении всего тела, позволяя при этом неоднократно наблюдать за одними и теми же животными.

Данные визуализации использовались для оценки органного-сигнала индикатора и для расчета содержания препарата на уровне органа- на основе измеренного поглощения. Этот случай иллюстрирует распределение по основным органам и показывает, как молекулярная визуализация предоставляет как пространственную, так и временную информацию, которую нелегко предоставить только с помощью обычного терминального отбора проб.

Обратите внимание, что это было представлено как пример применения молекулярной визуализации, а не как замена традиционному анализу тканей. Его ценность заключается в добавлении продольного слоя in vivo к набору данных о биораспределении.

¹²⁵I подходит для биологических вопросов, которые выходят за рамки короткого окна визуализации. Его относительно длительный физический период полураспада- позволяет отслеживать радиоактивно меченый материал в течение продолжительных периодов времени; подходящий график визуализации по-прежнему зависит от фармакокинетики тестируемого препарата и стратегии маркировки.

Молекулярная визуализация in vivo дает больше, чем просто картину распределения лекарств. Его научная ценность заключается в объединении пространственной информации с повторными измерениями.

Во-первых, продольная визуализация отслеживает изменения в сигнале,-связанном с тканями, у одного и того же субъекта, что снижает вклад изменчивости между-животными при оценке временных изменений.

Во-вторых, визуализация-всего тела обеспечивает пространственный контекст. Вместо того, чтобы ограничивать анализ органами, выбранными для конечного сбора, область визуализации охватывает более широкое представление о том, куда попадает радиоактивно меченный материал.

В-третьих, количественный анализ изображений позволяет получить измерения на уровне органов, которые дополняют ФК плазмы и обычные данные о концентрации в тканях. Это помогает, когда исследователям необходимо связать системное воздействие с воздействием,-связанным с тканями.

Наконец, визуализация может помочь в разработке последующих терминальных исследований. Продольная визуализация может идентифицировать органы или моменты времени, которые требуют более подробной характеристики ex vivo, поэтому окончательный отбор проб может быть построен на основе конкретных биологических вопросов, а не заранее определенных предположений.

Эти области применения соответствуют более широкой роли молекулярной визуализации в доклинической разработке, описанной в вебинаре, где визуализация охватывает биораспределение, фармакокинетику, взаимодействие с мишенями, фармакодинамику, оценку эффективности и оценку поступательной дозы.

Молекулярная визуализация не является универсальной заменой терминального анализа биораспределения.

Измерения,-производные по изображениям, представляют собой активность в пределах определенного объема изображения и несут в себе пространственное разрешение и количественные ограничения системы визуализации. Визуализация также имеет ограниченную способность различать внеклеточную, клеточную или субклеточную локализацию меченого материала.

Анализ ex vivo обеспечивает прямые измерения тканей и может сочетаться с гистопатологией, авторадиографией, биоанализом или другими анализами на уровне ткани-. Эти методы остаются необходимыми, когда требуется окончательная концентрация ткани или механистическая характеристика.

На практике они используются последовательно или вместе. Продольная молекулярная визуализация характеризует-распределение всего тела и отмечает важные органы и временные точки; целевая конечная когорта затем обеспечивает прямые измерения тканей и более глубокую механистическую характеристику.

Интегрированный дизайн такого типа позволяет извлечь больше информации от каждого животного, сохраняя при этом аналитические преимущества методов ex vivo.

Выбор радионуклидов должен учитывать биологический вопрос, а не только метод визуализации.

Короткоживущие-радионуклиды ПЭТ, такие как¹⁸F подходит для быстрых процессов фармакокинетики или-связывания с рецепторами. Более долгоживущие-радионуклиды ПЭТ, такие как⁸⁹Zr может быть полезен для медленного распространения биологических терапевтических средств, тогда как радионуклиды ОФЭКТ, такие как¹²⁵Я предоставляю расширенные окна наблюдения для соединений, помеченных соответствующим образом.

Платформа, описанная на вебинаре, охватывает всю панель ПЭТ и ОФЭКТ, перечисленную выше. В презентации также подчеркивается, что выбор изотопа относится к тому же обсуждению, что и характеристики соединения и предполагаемое применение.

Для исследований NHP дополнительные соображения включают стабильность маркировки, сохранение биологической активности исходной молекулы, удельную активность, радиохимическую чистоту, ожидаемую кинетику тканей, радиационное воздействие, чувствительность визуализации и возможность повторной анестезии и визуализации.

Количественная молекулярная визуализация связывает доклиническое воздействие с принятием трансляционных решений-.

На вебинаре представлена-визуализация биораспределения всего тела в качестве источника информации для оценки воздействия на целевые-ткани, фармакокинетического моделирования, аллометрических расчетов и первого-в-выбора дозы для человека.

Рассматривайте эти приложения как часть интегрированного набора трансляционных данных, а не как отдельные факторы, определяющие клиническую дозу. Информация о воздействии,-полученная на изображении, является наиболее информативной наряду с традиционными фармакологическими данными, фармакологическими данными, целевым взаимодействием, безопасностью и другими доклиническими данными.

Трансляционная ценность сводится к соединению трех измерений воздействия: системного воздействия, измеряемого в крови, пространственного воздействия, наблюдаемого в тканях, и временного изменения в-связанном с тканью сигнале.

Prisys Biotechnologies включает в себяслужба визуализации биораспределенияв свою трансляционную исследовательскую платформу NHP, где она поддерживает исследования в области биораспределения, воздействия на ЦНС, взаимодействия с мишенями, прогрессирования заболевания и фармакодинамической оценки.

Платформа сочетает в себе возможности радиоактивного мечения с-изображениями ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ крупных животных. В материалах вебинара описаноПроизводство индикаторов ПЭТ/ОФЭКТи маркировку малых молекул, пептидов, белков, макромолекул, наноматериалов и антител, а также возможности мультимодальной визуализации крупных-животных.

В рамках исследований NHP молекулярная визуализация может быть интегрирована с традиционной фармакологией и оценкой PK/PD, добавляя дополнительную пространственную информацию, не ставя каждое продольное наблюдение в зависимость от сбора терминальной ткани.

Более широкая платформа визуализации Prisys включает МРТ, КТ, DSA и другие клинические-эквивалентные методы визуализации, которые поддерживают продольную оценку в различных терапевтических областях.

Молекулярная визуализация всего-тела дает количественную и продольную оценку биораспределения лекарств у приматов, не-человека.¹²⁵Я дело вПрисисЗа пределами анатомиивебинарпоказывает, как серийная ОФЭКТ-визуализация отслеживает распределение радиоактивно меченого лекарства по организму и генерирует информацию на уровне органов-от одних и тех же животных.

Это не устраняет необходимости в традиционном анализе ex vivo. Он добавляет дополнительный слой пространственных и временных данных, который усиливает интерпретацию и разработку исследований биораспределения.

При разработке трансляционных лекарств сочетание продольной визуализации с системным фармакокинетическим анализом, тканевым анализом и фармакодинамическими конечными точками дает более комплексное представление о воздействии лекарства от введения на ткань-мишень.

Свяжитесь с Prisys Biotech