Олигонуклеотиды представляют собой короткие цепи ДНК или РНК, которые могут связываться с определенными последовательностями генетического материала и модулировать их экспрессию. Они стали перспективным классом лекарств для лечения различных заболеваний, особенно тех, которые поражают центральную нервную систему (ЦНС), таких как спинальная мышечная атрофия, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.
Цереброспинальная жидкость (СМЖ) представляет собой прозрачную жидкость, которая заполняет и окружает центральную нервную систему (ЦНС), состоящую из головного и спинного мозга. СМЖ вырабатывается в основном сосудистым сплетением желудочков головного мозга и циркулирует через желудочки, субарахноидальное пространство и синусы твердой мозговой оболочки, где реабсорбируется в кровь.
Однако доставить олигонуклеотиды в ЦНС непросто, так как им приходится преодолевать гематоэнцефалический барьер — защитный слой, препятствующий проникновению в мозг большинства веществ. Один из способов обойти этот барьер — ввести олигонуклеотиды непосредственно в спинномозговую жидкость. Это называется интратекальная инъекция. Олигонуклеотидные препараты, нацеленные на ЦНС, выбирают интратекальную инъекцию в качестве метода доставки, потому что:
- Интратекальная инъекция позволяет обойти гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), который является основным препятствием для доставки лекарств в ЦНС, особенно для крупных и отрицательно заряженных молекул, таких как олигонуклеотиды.
- Интратекальное введение может снизить системное воздействие и побочные эффекты препаратов, а также необходимую дозу путем прямого введения их в спинномозговую жидкость.
- Интратекальная инъекция может принести пользу благодаря длительному периоду полувыведения лекарств в ЦНС, что может снизить частоту введения и улучшить соблюдение пациентами режима лечения.
Интратекальная инъекция успешно использовалась для первого олигонуклеотидного препарата, одобренного для лечения заболеваний ЦНС, Нусинерсена. Нусинерсен — это антисмысловой олигонуклеотид (АСО), который нацелен на ген, участвующий в спинальной мышечной атрофии — редком и смертельном генетическом заболевании, вызывающем мышечную слабость и паралич. Изменяя сплайсинг гена, Нусинерсен увеличивает выработку белка, который необходим для выживания и функционирования двигательных нейронов. Нусинерсен был одобрен FDA в 2016 году и показал замечательную эффективность и безопасность в клинических исследованиях.
Нусинерсен — не единственный олигонуклеотидный препарат, который использует интратекальную инъекцию для воздействия на ЦНС. Несколько других ASO и siRNA, еще одного типа олигонуклеотидов, подавляющих экспрессию генов, находятся в клинической разработке для лечения различных заболеваний ЦНС. Эти препараты имеют разные механизмы действия, но имеют некоторые общие фармакокинетические характеристики, такие как быстрое распределение и длительный период полувыведения в тканях ЦНС.
После попадания АСО в кровоток его метаболизм и выведение аналогичны таковым при системном введении: в основном метаболизируется нуклеазой и выводится почками. По приведенным характеристикам можно предположить, что метод исследования интратекального введения олигонуклеотидных препаратов аналогичен другим методам системного введения при изучении его системных фармакокинетических характеристик. В дополнение к рутинному выявлению метаболитов в плазме, печени и почках, определение метаболитов в тканях головного мозга и спинномозговой жидкости может быть расширено по мере необходимости, поскольку оно нацелено на ЦНС. Для олигонуклеотидных препаратов, находящихся на ранней стадии исследований и разработок, исследование стабильности гомогената головного мозга может быть расширено для проверки соединений на ранней стадии.
Поскольку олигонуклеотидные препараты быстро выводятся из циркуляции спинномозговой жидкости, исследование PK-PD олигонуклеотидных препаратов, нацеленных на ЦНС, в основном основано на взаимосвязи «доза-эффект» между концентрацией лекарственного средства в ткани ЦНС и фармакодинамическими биомаркерами в ткани ЦНС. После интратекального введения преобразование дозы препаратов различных родов основано на объеме спинномозговой жидкости, а не на обычной площади поверхности тела или эквивалентной свободной экспозиции в системе.
Интратекальное введение является технически сложным способом введения. В связи с постоянным ростом исследований лекарственных препаратов в центральной нервной системе в последние годы спрос на технологию интратекальной доставки лекарств постепенно растет. Prisys обладает полной технологией интратекального введения и сбора спинномозговой жидкости, а также создал комплексную платформу для интратекального и внутрижелудочкового введения. Ожидается, что, опираясь на комплексную платформу для исследований лекарств для нервной системы, она поможет клиентам быстро продвигать новые проекты по исследованию и разработке лекарств, нацеленных на нервную систему.
