ФК-статистика: параметры не-компартментного анализа (NCA) и доклинические применения

На этапе доклинических исследований при разработке инновационных лекарств точная интерпретацияфармакокинетический (ПК)данные имеют решающее значение.Не-компартиментный анализ (NCA), как классический статистический метод в фармакокинетике, стал предпочтительным инструментом для подачи документов в регулирующие органы (IND) и научных публикаций из-за его независимости от допущений конкретных отсеков.

Процесс попадания лекарства в организм обычно описывается какАДМЕ(Поглощение, распределение, обмен веществ и выведение). Для количественной оценки этого процесса исследователи полагаются на математические модели. По сравнению со сложными отсековыми моделями,Не-компартиментный анализ (NCA)использует математические методы, такие как правило трапеций, для расчета параметров непосредственно на основе временных данных о концентрации препарата-.

Поскольку он требует меньше предположений и обеспечивает надежные, воспроизводимые результаты, NCA широко применяется в доклинических и клинических фармакологических исследованиях для широкого спектра терапевтических средств, отмаленькие молекулыкбольшие молекулы биологических препаратов.

Параметры, рассчитанные с помощью NCA, можно разделить на три основные группы: параметры, отражающие препаратконтакт, параметры, отражающиевременные характеристики, и параметры, отражающиеоформление и распространениехарактеристики.

Эти параметры напрямую отражают уровень концентрации препарата в организме и являются критическими показателями для оценки эффективности и безопасности.

Cmax (пиковая концентрация):

Определение: Максимальная наблюдаемая концентрация в сыворотке/плазме после дозирования.

Значение: Тесно связано с интенсивностью действия препарата и потенциальной токсичностью. В сценариях многократного-дозирования он представляет собой пиковую концентрацию в течение интервала дозирования.

Cmin и Ctrough:

Cмин: Минимальная наблюдаемая концентрацияв пределахинтервал дозирования.

через: Концентрация непосредственно перед следующей дозой в равновесном состоянии (конец интервала дозирования).

Примечание: В устойчивом состоянии, если концентрация перед-дозой является самой низкой точкой, числовые значения Cmin и Ctrough могут быть идентичными, но их определения различаются (см. таблицу ниже).

Рисунок: Кривая времени в устойчивом-состоянии концентрации препарата-, показывающая взаимосвязь между диапазоном колебаний и минимальной эффективной концентрацией - MEC.

Cavg (средняя концентрация):

Определение: Средняя концентрация в течение интервала дозирования в равновесном состоянии (формула: AUCtau / τ).

Значение: Для лекарств, эффективность которых пропорциональна общему воздействию (например, некоторые антибиотики или онкологические препараты), Cavg является жизненно важным эталонным показателем.

AUC (площадь под кривой):

AUClast: Площадь под кривой от нулевого момента времени до последнего поддающегося количественному измерению момента времени.

AUCinf: Площадь под кривой, экстраполированная от нуля до бесконечности.

Контроль качества: соотношениеAUClast/AUCinf должно быть больше или равно 80 %.. Это гарантирует, что продолжительность отбора проб была достаточной для охвата фазы первичного выведения препарата.

АУКтау: Площадь под кривой в пределах интервала дозирования в устойчивом состоянии.

Рисунок: Расчет и экстраполяция AUC.-Заштрихованная область представляет собой AUClast, а треугольная область под пунктирной линией – экстраполированную часть.

Тмакс: Время, в течение которого наблюдается Cmax. Для препаратов с немедленным-высвобождением это отражает скорость абсорбции; для составов с пролонгированным-высвобождением это отражает характеристики высвобождения.

Тлаг (время задержки): время задержки между введением препарата и первой измеримой концентрацией. Его часто используют для оценки задержки распада составов с кишечнорастворимым покрытием.

Т1/2 (период полу-периода окончательного устранения):

Определение: Время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства вдвое во время фазы выведения (формула: ln2 / λz).

Значение: Определяет частоту дозирования и время, необходимое для достижения устойчивого состояния (обычно 5–7 периодов полу-периода).

λz (лямбда z, константа скорости устранения терминала):

Получено на основе отрицательного наклона линейной регрессии логарифмических-преобразованных данных конечной концентрации-времени. Это основа для расчета T1/2 и AUCinf.

Рисунок: Аппроксимация линейной регрессии с использованием точек данных терминала для расчета λz.

CL (Распродажа):

Объем плазмы, из которого полностью удаляется препарат за единицу времени.

Внутривенный (IV): CL=Доза / AUCinf

Внесосудистые (например, ПО, ПК): CL/F=Доза / AUCinf (где F — биодоступность). Поскольку F часто неизвестен, вычисляетсяВидимый зазор.

Vz (Объем распределения):

Теоретический объем, отражающий степень распределения препарата в организме.

Расчет: Vz=CL / λz.

Значение: Большой Vz указывает на то, что препарат широко распределяется в тканях; небольшой Vz (близкий к объему плазмы) предполагает, что препарат попадает преимущественно в кровь.

4. Специальные параметры для многократного дозирования.

DF (колебание): Рассчитывается как (Cmax - Ctrough) / Cavg. Это отражает амплитуду колебаний концентрации в установившемся состоянии; меньшие колебания обычно коррелируют с лучшим профилем безопасности.

Rac (коэффициент накопления): отношение -AUC в равновесном состоянии к AUC при однократной-дозе. Если Rac > 1, это указывает на накопление препарата в организме, что указывает на необходимость корректировки режима дозирования.

Точный расчет параметра PK полностью зависит от-исходных данных высокого качества. В NCA дизайнмоменты времени выборки,точность отбора пробистандартизация обработки пробнепосредственно определить надежность Cmax, Tmax и подгонки конечной фазы.

Биотехнологическое преимущество Prisys

В качестве клинического доклинического CRO, специализирующегося наНе-примат (NHP)и других моделях крупных животных, Prisys Biotech предлагает уникальные преимущества в исследованиях ФК/ФД:

• Экспериментальная платформа высокого-стандарта: Наш объект полностьюаккредитован AAALAC, обеспечение благополучия животных и международное признание экспериментальных данных.
• Группа прецизионных операций: Наша опытная техническая команда может выполнить сложные способы введения (например, внутримозговые, интравитреальные, интратекальные инъекции) и высокоточный отбор проб с высокой- частотой, обеспечивая точный сбор Tmax.
• Перспектива трансляционной медицины: Использование богатой библиотекимодели заболеваний(например, печеночный метаболизм, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания ЦНС), мы обеспечиваем научную интерпретацию фармакокинетических характеристик при патологических состояниях, обеспечивая плавный переход от до-клинической фазы к клинической.

Заключение

Присис Биотехстремится быть лидером в области фармакологии и эффективности исследований на крупных животных. Если вам требуются услуги высокого-исследования фармакокинетики/ФД, разработка модели заболевания или поддержка в оценке безопасности, свяжитесь с нами.

Связаться с нами

Веб-сайт: www.prisysbiotech.com.

Деловая электронная почта: bd@prisysbiotech.com

Адрес: Дом 35, шоссе №. 6055 Цзиньхай, район Фэнсянь, Шанхай, Китай