Токсикокинетика (ТК)описывает системное воздействие соединения во время токсикологических исследований и помогает установить взаимосвязь между дозой, воздействием и потенциальными токсическими эффектами. У людей и лабораторных животных есть общие фундаментальные физиологические процессы, которые управляют всасыванием, распределением, метаболизмом и выведением (ADME). Там, где эти два показателя расходятся, последствия воздействия наркотиков часто бывают значительными, и именно они определяют то, как следует интерпретировать доклинические данные.
Эти различия лежат в основе трех рутинных решений: какую модель животного выбрать, как интерпретировать результаты токсичности и где установить начальную дозу для клинического исследования. Читаем токсикокинетику вместефармакокинетика (ПК)ифармакодинамика (ФД)показывает, является ли наблюдаемый эффект результатом системного воздействия, воздействия на цель или биологической реакции, специфичной для данного вида.
Чем токсикокинетика различается у людей и животных?
Видовые различия в ТК возникают из-за физиологии желудочно-кишечного тракта, связывания с белками плазмы, активности метаболических ферментов, экспрессии переносчиков, а также элиминации почками и желчью. Их размер зависит от соединения, и ни один межвидовой коэффициент масштабирования не может его надежно предсказать.
Абсорбция и биодоступность.Уровень pH в желудочно-кишечном тракте, время транзита, кишечная проницаемость, характеристики препарата и активность переносчика определяют скорость и степень всасывания лекарственного средства. Модели животных и люди различаются в этом отношении, что приводит к сдвигу максимальной концентрации в плазме (Cmax), времени достижения максимальной концентрации (Tmax) и общего воздействия, измеряемого по площади под кривой концентрация-время (AUC). Разрыв велик для перорально вводимых соединений с рН-зависимой растворимостью или ограниченной кишечной проницаемостью.
Распределение и связывание с белками плазмы.Распределение лекарственного средства зависит от тканевой перфузии, проницаемости мембран, активности транспортера и связывания с белками плазмы. Поскольку аффинность связывания и содержание белка различаются у разных видов, то же самое происходит и с несвязанной фракцией. Несвязанные концентрации часто отслеживают фармакологическую активность и распределение в тканях более точно, чем общие концентрации, поэтому сама по себе общая концентрация в плазме не может полностью объяснить межвидовые различия в реакции.
Метаболизм.Ферменты, метаболизирующие лекарства, включая ферменты цитохрома P450 (CYP) и пути конъюгации, различаются у разных видов и определяют как скорость выведения лекарства, так и характер образования метаболитов. Соединение может метаболизироваться разными путями у разных видов, образуя разные профили метаболитов. Это усложняет интерпретацию результатов токсичности, особенно когда метаболит фармакологически активен или способствует токсичности.
Экскреция и клиренс.Почечная фильтрация, активная канальцевая секреция, реабсорбция, желчевыделение и активность транспортера определяют, как выводится соединение. Эти процессы различаются у разных видов, и эти различия имеют важное значение для соединений со значительным почечным или желчным клиренсом. Для биологических препаратов, включая моноклональные антитела, клиренс также зависит от диспозиции, опосредованной мишенью, неспецифического катаболизма, иммуногенности и целевой экспрессии.
О видовых различиях следует судить по конкретным соединениям, а не по размеру тела или таксономической близости.
Почему эти различия имеют значение в токсикологических исследованиях?
Данные ТЗ устанавливают системную экспозицию, достигаемую при каждом уровне дозы, и показывают, увеличивается ли экспозиция пропорционально дозе. Если сравнивать токсикологические конечные точки, они подтверждают интерпретацию взаимосвязи воздействия и токсичности и выбор уровней доз для последующих исследований.
Воздействие, которое увеличивается непропорционально с увеличением дозы, указывает на насыщение метаболических путей или путей выведения, на изменение биодоступности или на какой-либо другой нелинейный процесс. Различия в воздействии между полами или между интервалами дозирования имеют одинаковый вес при интерпретации результатов токсичности при повторных дозах.
Заслуживает внимания один момент:одна и та же введенная доза не обязательно приводит к одинаковому системному воздействию у разных видов. Таким образом, сравнение, основанное только на мг/кг или площади поверхности тела, недостаточно для понимания разницы в фармакологическом или токсикологическом ответе. AUC, Cmax, несвязанные концентрации и, при необходимости, данные о метаболитах дают более информативную основу длямежвидовая интерпретация.
Обратное предупреждение также применимо. Неблагоприятное воздействие на животное не является ни автоматически релевантным для человека, ни автоматически нерелевантным. Его значение зависит от механизма, лежащего в его основе, воздействия, при котором он появляется, вовлеченных путей и того, насколько эти пути присутствуют и функционально сопоставимы у людей.
Интеграция TK, PK и PD для улучшения переводческого перевода
TK, PK и PD отвечают на дополнительные вопросы. ФК характеризует временной ход воздействия препарата, ТК оценивает это воздействие в токсикологическом контексте, а ПД исследует биологические эффекты приема препарата.
Интегрированные три набора данных разделяют три сценария, которые в остальном выглядят одинаково: ограниченный ответ, вызванный недостаточным воздействием, фармакологический эффект, который выравнивается по мере увеличения воздействия, и неблагоприятный ответ, связанный с чрезмерным системным воздействием. Их разделение позволяет установить взаимосвязь «воздействие-реакция» и оценить результаты на данной модели на животных по сравнению с клиническим развитием.
Эксперименты по метаболизму in vitro, оценка транспортеров, исследования связывания белков плазмы и системы человеческого происхождения добавляют еще один уровень к доклинической программе. Они выявляют потенциальные межвидовые различия до того, как появятся данные о клиническом воздействии и реакции. Однако ограничение встроено: результаты in vitro не воспроизводят физиологические взаимодействия, которые определяют расположение лекарств и биологическую активность in vivo.
Роль нечеловеческих приматов в трансляционной фармакологии
Приматы, не относящиеся к человеку (NHP), включая яванских обезьян, становятся полезными, когда видоспецифичная биология ограничивает возможности, которые могут быть подтверждены данными других животных моделей. Этот аргумент применим в основном к определенным биологическим препаратам и к терапии, направленной против человека, где перекрестная реактивность, распределение мишеней или функциональное сходство существенно различаются между видами.
В правильной программе исследование NHP объединяет фармакокинетическую характеристику с фармакодинамическими конечными точками для оценки взаимодействия с мишенью, биологической активности, взаимосвязи «доза-реакция» и продолжительности фармакологического эффекта. В сочетании с биомаркерами, визуализацией или количественными поведенческими оценками это добавляет доказательства того, как системное воздействие связано с изменениями в биологии, связанной с заболеванием.
Однако NHP не всегда лучше прогнозируют человеческие последствия, чем другие модели. Пригодность зависит от терапевтического метода, целевой биологии, механизма заболевания и вопроса исследования. О некоторых соединениях больше информации сообщают грызуны или другие виды, а человеческие системы in vitro часто предоставляют дополнительные доказательства. Таким образом, отбор видов является научным аргументом, который должен соответствовать целям программы.
ДляФармакология НХПисследования,интеграция ПК и ПДимеет значение, поскольку само по себе воздействие не может установить, вызывает ли кандидат предполагаемый биологический ответ, а фармакодинамический эффект трудно интерпретировать без воздействия, которое его вызвало. Совместно эти два измерения дают более полную оценку фармакологической активности и дают основу для следующего раунда выбора дозы и дизайна исследования.
Значение для дизайна доклинических исследований
Хорошо продуманная межвидовая оценка начинается с четкого понимания механизма действия соединения, предполагаемых путей метаболизма и соответствующих проблем безопасности. Затем исследователи могут выбрать подходящие виды и определить воздействие, фармакологические и токсикологические конечные точки, необходимые для достижения целей исследования.
Интерпретация должна учитывать не только дозу и общие концентрации в плазме, но также соответствующие метаболиты, несвязанное воздействие, взаимодействие с мишенью и потенциальные возможности.нелинейная фармакокинетика. Для биологических препаратов особого внимания могут требовать экспрессия мишени, перекрестная реактивность видов, иммуногенность и диспозиция, опосредованная мишенью.
Там, где выявляются существенные межвидовые различия, интеграция данных о животных с человеческими системами in vitro и механистический анализ проясняет, что они подразумевают. Доказательства читаются в целом, а не через какой-либо отдельный параметр или модель животного.
В Prisys Biotechnologies фармакология приматов иисследования эффективности на основе модели заболеванияисследовать взаимосвязи воздействие-реакция in vivo. Там, где этого требует программа, измерения ФК интегрируются с фармакодинамическими конечными точками, визуализацией и поведенческими оценками для характеристики биологических реакций и поддержки научно обоснованных решений во время доклинической разработки.
Заключение
Видовые различия в токсикокинетике могут влиять на системное воздействие, образование метаболитов и интерпретацию доклинических данных о безопасности. Их значение зависит от соединения, задействованных биологических механизмов и экспериментального контекста.
Интеграция ТЗ с ФК, ПД и механистическими доказательствами обеспечивает более полную основу для интерпретации исследований на животных и оценки их значимости для человека. Для отдельных программ разработки лекарств фармакологические исследования NHP могут добавить важные доказательства трансляции, связывая воздействие лекарств с биологической активностью и конечными точками, связанными с заболеванием. Выбор модели и комплексная интерпретация данных продвигают эти рассуждения на протяжении всей доклинической разработки.
