Почему так много анальгетиков терпят неудачу в доклинических испытаниях? Ответ кроется в том, как мы измеряем боль

В области разработки анальгезирующих препаратов реальность становится все более неизбежной:Кандидаты в лекарства, которые «выглядят эффективными» на животных моделях, часто терпят неудачу после того, как вступают в клинические испытания на людях.

Проблема коренится не только в молекулярном дизайне, выборе мишени или даже в самих клинических протоколах. Растущее число ретроспективных анализов указывает на давно-упускаемый из виду фактор:как боль определяется и измеряется на доклинической стадии.

Во многих традиционных доклинических моделях боль часто сводится к нескольким цифрам:

• Задержка горячей-платы
• Задержка щелчка хвоста-
• Порог механической стимуляции
• Несколько баллов по поведенческой рейтинговой шкале

Эти показатели, широко используемые в моделях на грызунах, легли в основу разработки нового поколения обезболивающих. Но вот в чем проблема:эти показатели измеряют «рефлекс», а не «переживание боли».

В реальных-клинических условиях боль никогда не является-одномерным явлением. В него одновременно входят:

• Сенсорные компоненты(интенсивность стимула, порог)
• Моторное воздействие(нарушение подвижности, изменение весовой-осанки)
• Эмоциональные реакции(тревога, отвращение, избегание)
• Когнитивные аспекты и аспекты памяти(обусловленное избегание мест, долгосрочное-воздействие)

Когда мы изолируем и измеряем лишь небольшую часть этого опыта и ожидаем, что он предскажет всю человеческую боль, мы готовим почву для неудачи.

Оглядываясь назад на многочисленные провальные программы по борьбе с наркотиками, можно обнаружить повторяющуюся структурную проблему:

На доклиническом этапе проверяется «стимульная-рефлекторная» реакция, тогда как на клиническом этапе необходимо учитывать «восприятие-эмоции-решения».

Во время испытаний на животных кандидат в анальгетики может успешно:

• Увеличьте задержку реакции на тепловой стимул.
• Улучшите определенный поведенческий показатель
• Хорошие результаты при кратковременной-острой стимуляции.

Но когда тот же препарат попадает в клинику, он часто не может улучшить состояние пациента:

• Мобильность и уровень повседневной активности
• Качество сна
• Эмоциональное расстройство,-связанное с болью
• Общее долгосрочное-качество жизни

Это не обязательно означает, что препарат «бесполезен». Это скорее означает, чтона доклиническом этапе нам не удалось протестировать те самые аспекты, где он должен был быть эффективным.

За последние несколько лет в исследованиях боли обозначилась четкая тенденция:Оценка смещается от отдельных конечных точек к многомерной, системной комбинации конечных точек.

Логика этого изменения проста:

• Боль – это не мгновенное событие, а постоянное состояние.
• Боль меняет модели поведения, а не просто запускает рефлексы.
• Эмоциональный и запоминающий компоненты боли определяют риск ее перехода в хроническую форму.

Следовательно, все больше и больше групп исследователей и разработок начинают концентрироваться на:

• Спонтанные изменения поведения(а не пассивные реакции на раздражители)
• Схема расположения двигателя и веса-подшипника(для измерения функционального воздействия)
• Избегание и обусловленное обучение(для оценки эмоций и памяти)
• Нейрофизиологические сигналы(ЭЭГ, фМРТ и другие переводимые биомаркеры)

Речь идет не о «увеличении сложности эксперимента» как таковом; речь идет оснижение вероятности неудачного перевода.

В ходе этого перехода важностьмодели не-приматов (NHP)стала все более очевидной.

Причины ясны:

• Их центральная нервная система по строению гораздо ближе к человеческой.
• Их поведенческие и эмоциональные реакции более сложны и стабильны.
• Они позволяют проводить долгосрочные-непрерывные оценки, более точно имитирующие клинические сценарии.

Они поддерживают оценку расширенных конечных точек, таких как выражение лица (шкала гримас) и условное обучение.

Самое главное,Модели NHP преобразуют «боль» из пассивной реакции в состояние, которое можно систематически наблюдать и охарактеризовать.

Это позволяет исследователям выйти за рамки вопросов:

• «Реагирует ли животное на раздражитель?»
• И начните спрашивать:
• "Изменила ли боль его поведение,-принятие решений и ежедневные ритмы?"

Это представляет собой фундаментальный шаг вперед в доклинической оценке.

Основные вопросы, лежащие в основе исследований и разработок анальгетиков, меняются.

Раньше мы фокусировались на:

• Повысил ли препарат болевой порог?
• Сократилось ли это время реакции?

Сейчас ведущие программы ориентированы на:

• Улучшает ли это мобильность и активность?
• Уменьшает ли это поведение, связанное с избеганием боли-?
• Облегчает ли это негативное эмоциональное бремя боли?
• Эффективно ли оно против многогранной природы хронической боли?

Эти вопросына него не может ответить одна конечная точка.Им необходима экосистема оценки боли, отражающая клиническую реальность.

Когда программа обезболивания достигает критической вехи в развитии, наиболее важной оценкой зачастую является не получение «еще одного положительного результата». Речь идет о том, чтобы спросить:

• Измеряем ли мы конечные точки, которые действительно важны для пациентов?
• Являются ли эти конечные точки клинически переводимыми и интерпретируемыми?
• Если препарат потерпит неудачу, даст ли эта неудача ценную информацию?

С этой точки зрения,обновление вашегодоклиническая модель болиэто не увеличение затрат-это работа по предварительной-загрузке и снижению рисков.

Трудность разработки новых анальгетиков связана не только со сложностью цели, но и с тем, как мы понимаем и измеряем саму «боль».

Когда мы начинаем относиться к боли как кмногомерное, непрерывное состояние, глубоко интегрированное с поведением и эмоциями, логика планирования доклинических исследований должна развиваться соответствующим образом.

Эта эволюция, пожалуй, самый важный шаг, который должно сделать следующее поколение исследований и разработок в области анальгетиков.