Препараты нуклеиновой кислоты могут вызывать токсичность по нескольким механизмам, в том числе по-целевому эффекту, узкому-целевому воздействию и широкому-целевому эффекту. Под-целевой токсичностью подразумевается чрезмерная фармакологическая активность в отношении намеченной цели, в то время как широкая-токсичность в основном связана со структурой молекулы, физико-химическими свойствами, иммунными взаимодействиями, связыванием с белками плазмы, распределением и метаболизмом. Поскольку узкие-целевые эффекты часто специфичны для вида-и их трудно надежно предсказать на животных моделях, при планировании токсикологических исследований обычно основное внимание уделяется оценке-целевых и не-широких-рисков, связанных с широкими-целевыми рисками для научно отобранных видов животных.
Подобно низкомолекулярным препаратам, терапия нуклеиновыми кислотами обычно требует доклинических исследований токсичности на двух видах животных: одном виде грызунов, например мыши или крысы, и одном виде, не являющемся-грызунами, например собаке или обезьяне. Этот двух-подход важен, поскольку препараты на основе нуклеиновых кислот могут проявлять различную чувствительность к токсичности у разных видов, а также могут иметь видозависимые-фармакокинетические профили из-за искусственных модификаций нуклеотидов. Даже если краткосрочная-токсичность у разных видов одинакова, долгосрочные-исследования токсичности на двух видах могут улучшить способность выявлять потенциальные побочные эффекты. Этот подход больше соответствует концепции ICH M3(R2) для малых молекул, чем упрощенному одновидовому подходу, который иногда допускается для биологических препаратов согласно ICH S6(R1).
Для-целевой оценки токсичности виды животных следует выбирать на основе того, могут ли они продемонстрировать предполагаемую фармакологическую активность препарата на основе нуклеиновой кислоты. Если несколько видов проявляют фармакологическое действие, следует использовать как один вид грызунов, так и один вид, не являющийся-грызуном. Если только один вид является фармакологически значимым, этот вид может быть выбран для-целевой оценки токсичности. Если ни один из традиционных видов животных не может адекватно смоделировать фармакологический эффект, можно рассмотреть возможность использования суррогатной молекулы, хотя исследования, основанные на суррогатных-, могут предоставить ограниченную информацию, поскольку фармакодинамические и токсикологические реакции могут отличаться от реакций клинического кандидата. Когда ожидаемое влияние на-цель минимально, разработчики могут вместо этого полагаться на тщательную оценку биологии цели и поэтапное клиническое прогрессирование, чтобы справиться с оставшимися неопределенностями.
Для более широкой-оценки токсичности следует протестировать самого клинического кандидата, и обычно рекомендуется использовать два вида животных, чтобы максимально выявить потенциальные побочные реакции. Если оба выбранных вида демонстрируют фармакологическую активность, то токсичность -целевого и не-целевого действия можно оценить вместе. Если только один вид является фармакологически значимым, для оценки не-специфических не-нецелевых эффектов может потребоваться дополнительный-нерелевантный вид. При выборе видов следует также учитывать известные классовые эффекты, структурное сходство с ранее изученными препаратами нуклеиновых кислот и межвидовые различия в метаболизме и ФК. Если метаболический или фармакокинетический профиль кандидата существенно различается у разных видов, приоритет следует отдавать моделям, более близким к человеческим; например, приматы, отличные от человека, могут лучше отражать человеческую фармакокинетику некоторых фосфоротиоатных-модифицированных ASO, чем мыши.
В целом, отбор видов животных для токсикологических исследований нуклеиновых кислотных препаратов должен учитывать два основных аспекта: фармакологически опосредованную-целевую токсичность и структурную-широкую-целевую токсичность. Для лекарств, нацеленных на человеческие-последовательности, разработчики могут создавать последовательности, общие для людей и животных, чтобы обеспечить фармакологическую оценку в традиционных моделях. Ожидается, что по мере развития этой области стратегии выбора видов станут более точными за счет использования токсикологических баз данных, анализа структурных аналогий и новых гуманизированных моделей. Поэтому научно обоснованная и трансляционная стратегия моделирования животных имеет важное значение для получения надежных доклинических данных о безопасности и поддержки разработки безопасных терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот.
