Ожирение является серьезной глобальной проблемой здравоохранения и важным фактором рискадиабет 2 типасердечно-сосудистые заболевания и другие хронические заболевания. Терапия на основе GLP-1 стала важным терапевтическим подходом для лечения ожирения и диабета 2 типа. Их влияние на метаболизм глюкозы, аппетит и энергетический баланс также сделало их активной областью доклинической разработки лекарств.
Что такое терапия на основе GLP-1?
Глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) — это инкретиновый гормон, участвующий в регуляции метаболизма глюкозы и энергетического баланса. После приема пищи GLP-1 способствует глюкозозависимой секреции инсулина, подавляет секрецию глюкагона, задерживает опорожнение желудка и способствует насыщению.
Агонисты рецептора GLP-1 имитируют активность эндогенного GLP-1 и могут оказывать устойчивое фармакологическое действие. В зависимости от продукта эти методы лечения можно назначать путем подкожной инъекции или перорально. Примеры включают эксенатид, лираглутид, дулаглутид и семаглутид.
Потенциальные преимущества терапии GLP-1
Агонисты рецептора GLP-1 могут улучшить гликемический контроль и способствовать клинически значимому снижению веса у соответствующих пациентов. В зависимости от конкретного препарата и популяции пациентов некоторые методы лечения на основе GLP-1 также продемонстрировали преимущества для сердечно-сосудистой системы.
Фармакологические эффекты активации рецептора GLP-1 выходят за рамки регуляции уровня глюкозы. Изменения аппетита, опорожнения желудка и потребления энергии способствуют их влиянию на массу тела. Однако профиль эффективности и безопасности варьируется в зависимости от отдельных соединений, и потенциальную пользу следует оценивать на основе конкретного терапевтического и клинического контекста.
Соображения безопасности и развития
Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею, запор и дискомфорт в животе, являются одними из наиболее часто сообщаемых эффектов агонистов рецептора GLP-1. Другие потенциальные риски зависят от конкретного препарата и популяции пациентов и могут включать явления, связанные с желчным пузырем, панкреатит и другие побочные реакции.
Поэтому разработка методов лечения на основе GLP-1- требует всесторонней оценки фармакокинетики, фармакодинамики, конечных результатов, связанных с эффективностью, и безопасности. Доклинические исследования являются важной частью этого процесса, особенно при оценке взаимосвязи «воздействие-реакция» и влияния соединения-кандидата на метаболические и физиологические конечные точки.
Почему приматы, кроме человека, имеют отношение к исследованиям GLP-1?
Нечеловекообразные приматы (NHP) могут предоставить полезную трансляционную информацию во время доклинической разработки методов лечения на основе GLP-1. Их сходство с людьми в анатомии, физиологии, метаболизме и эндокринной биологии может быть особенно актуальным при оценке методов лечения, воздействующих на метаболические пути.
Модели NHP можно использовать для исследования фармакологического воздействия на такие параметры, как масса тела, потребление пищи, регуляция уровня глюкозы, чувствительность к инсулину и другие метаболические биомаркеры. В зависимости от модели и целей исследования эти оценки могут сочетаться с измерениями ФК/ФД, чтобы охарактеризовать взаимосвязь между воздействием препарата и фармакологической реакцией.
У НЧЧ также могут развиваться метаболические фенотипы, связанные с ожирением и диабетом у человека, включая увеличение массы тела, нарушение регуляции глюкозы иинсулинорезистентность. Это делает правильно выбранные модели NHP полезными для оценки потенциальных методов лечения в физиологическом контексте, которые могут предоставить дополнительную информацию для исследований на грызунах.
Исследования NHP по доклинической разработке GLP-1
Надлежащее использование НПЗ зависит от конкретного вопроса развития. Скрининг на ранней-этапе обычно проводится с использованием систем in vitro и моделей на более мелких животных, а исследования NHP могут предоставить дополнительную информацию, когда становятся важными видоспецифическая фармакология, трансляционная релевантность или комплексная оценка ФК/ФД.
Хорошо спланированное-исследование NHP может включать продольные измерения массы тела, потребления пищи, параметров глюкозы и инсулина, фармакокинетики и фармакодинамических биомаркеров. Эти конечные точки могут помочь охарактеризовать как величину, так и продолжительность фармакологического ответа, а также поддержать выбор дозы для последующего развития.
Исследования NHP должны дополнять, а не заменять другие доклинические модели. Выбор вида, метаболической модели, продолжительности исследования, конечных точек и режима дозирования должен определяться в соответствии с механизмом действия, модальностью препарата и конкретными целями разработки.
Заключение
Терапия на основе GLP-1 стала важным классом методов лечения ожирения и диабета 2 типа. Их разработка требует сочетания фармакологической, метаболической, ФК/ФД и оценки безопасности на соответствующих доклинических моделях.
Исследования NHP могут предоставить ценные трансляционные данные, когда научный вопрос требует оценки на видах с физиологическими и метаболическими характеристиками, соответствующими человеку. При надлежащей интеграции с другими доклиническими подходами исследования NHP могут помочь охарактеризовать взаимосвязи воздействия-реакции, метаболические эффекты и другие фармакологические свойства новых методов лечения GLP-1.
