ФК/ФД на основе визуализации-у не-человекообразных приматов

Фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) исследования описывают, как исследуемая терапия ведет себя in vivo и как воздействие связано с биологической активностью. При обычной доклинической разработке ФК характеризуется посредством серийных измерений концентраций лекарственного средства в плазме или других биологических матрицах, которые позволяют получить такие параметры, как максимальная концентрация, воздействие с течением времени, клиренс и период полувыведения.

Однако системное воздействие не говорит нам о том, куда лекарство попадает в организм, как долго оно остается в ткани-мишени или достигается ли достаточное воздействие в месте фармакологического действия.

Этот пробел имеет значение для терапии, направленной на анатомически ограниченные или биологически сложные ткани, включая центральную нервную систему (ЦНС), опухоли, лимфоидные органы и воспаленные ткани. Соединение может проявлять адекватное воздействие в плазме, но плохо проникает в намеченную ткань-мишень; умеренные системные концентрации могут также сосуществовать с устойчивой задержкой в ​​тканях или поражением мишени.

Подходы ФК/ФД,-основанные на визуализации, особенномолекулярная визуализация с помощью ПЭТ, предложите другой способ решения этих вопросов. С помощью специально разработанных радиоактивно меченных индикаторов или меченых кандидатов на лекарственные средства исследователи могут следить за пространственным распределением и временным поведением соединения in vivo. В сочетании с кинетическим моделированием целевая-специфическая визуализация также может пролить свет на воздействие на ткани, связывание рецепторов и фармакодинамический ответ.

Для приматов, не относящихся к человеку (NHP), подходы,-основанные на визуализации, особенно полезны, поскольку одно исследование может интегрировать системный фармакокинетику, распределение тканей, биомаркеры визуализации и функциональные конечные точки в рамках физиологически значимой модели крупных-животных.

Традиционная плазменная ФК отвечает на конкретный вопрос: как меняется с течением времени концентрация препарата в большом круге кровообращения?

Типичные параметры включают Cmax, Tmax, AUC, клиренс и период полу-конечного полувыведения. Эти измерения по-прежнему необходимы для определения характеристик дозы и анализа реакции на воздействие-.

Ограничением является то, что концентрация в плазме является косвенным показателем воздействия на большинство участков тканей.

Например, терапия,-направленная на ЦНС, может обеспечить измеримую концентрацию в плазме, но при этом плохо преодолевать гематоэнцефалический-энцефалический барьер. Антитело или другой биологический препарат может проявлять длительное системное воздействие, неравномерно распределяясь по органам и тканям-мишеням.

Это указывает на реальное различие междусистемное воздействиеиместо-действия-действия.

ФК на основе изображений-отчасти учитывает это пространственное измерение, генерируя последовательные измерения распределения радиофармпрепаратов в анатомически определенных областях. ПЭТ, например, может количественно оценить радиоактивность в интересующей области с течением времени и, в зависимости от индикатора и плана эксперимента, отделить поглощение, связанное с конкретной мишенью, от неспецифического распределения.

Полученная информация — это не просто еще одно измерение ПК плазмы. Это измерение на уровне ткани-, которое можно считывать наряду с традиционными анализами плазмы и тканей.

Полезный способ подумать об этом:

Плазменный ПК → системное воздействие

Визуализация ФК → пространственное распределение и кинетика тканей

Целенаправленная визуализация → целевая-связанная привязка или взаимодействие

Визуализация БП → биологический ответ или функциональное изменение

Эти измерения являются скорее взаимодополняющими, чем взаимозаменяемыми.

ФК на основе визуализации- означает использование изображений in vivo для характеристики пространственного и временного поведения меченого соединения, индикатора или биологически значимого зонда.

ПЭТ хорошо подходит для этого применения, поскольку радиоактивные индикаторы можно обнаружить в очень низких концентрациях и многократно измерять с течением времени. В зависимости от дизайна исследования данные ПЭТ могут датьбиораспределение по всему-телу,-специфическое поглощение в ткани, кривые-временной активности и кинетические параметры.

Материалы платформы молекулярной визуализации в фармакокинетике трансляционных исследовательских групп, биораспределении, взаимодействии с мишенями и фармакодинамике как взаимосвязанные приложения доклинической визуализации. Они также подчеркивают количественный, динамический характер ПЭТ-визуализации и ее непрерывность.клиническая визуализацияподходы.

Типичный рабочий процесс визуализации ФК может включать в себя:

• Радиомечение или разработка индикаторов
• Введение меченого соединения
• Динамическое или серийное получение ПЭТ
• Анатомическая локализация с помощью ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ.
• Определение интересующих областей тканей и органов
• Создание временных-кривых активности
• Кинетическое моделирование и количественный анализ
• Интеграция с ФК плазмы и, при необходимости, измерения тканей ex vivo.

Выбор между статической и динамической визуализацией зависит от научного вопроса. Статическое сканирование может охарактеризовать распределение тканей в выбранные моменты времени, тогда как динамическая визуализация может показать скорость поглощения, удержания и выведения ткани.

Для количественного применения может потребоваться дополнительная информация, такая как функции артериального или венозного поступления, анализ метаболитов, стабильность индикатора и соответствующее компартментарное или графическое моделирование.

ФК плазмы и ФК визуализации лучше всего понимать как два разных, перекрывающихся измерения.

Это различие имеет значение при интерпретации данных визуализации.

Сигнал ПЭТ не следует автоматически считывать как концентрацию интактного исходного лекарственного средства в ткани. Метаболизм радиоактивной метки, неспецифическое связывание, активность пула крови-, стабильность индикатора и эффекты частичного-объема — все это может влиять на измеряемый сигнал, поэтому необходима соответствующая проверка.

В хорошо спланированных исследованиях-данные визуализации интегрируются с ФК плазмы, анализом радиометаболитов, измерениями тканей ex vivo и фармакологическими анализами, а не интерпретируются изолированно.

Визуализация также может способствовать фармакодинамической оценке.

Традиционные измерения БП включают циркулирующие биомаркеры, цитокины, активность ферментов, анализы занятости рецепторов, гистопатологию и функциональные поведенческие конечные точки. Они предоставляют доказательства биологической активности, но не всегда могут показать, где возникает реакция.

Визуализирующая фармакодинамика, или БП на основе визуализации-, использует молекулярные или физиологические биомаркеры визуализации для характеристики изменений, связанных с действием лекарств in vivo.

В зависимости от терапевтического механизма визуализация БП может включать:

• занятие рецептора или взаимодействие с мишенью;
• изменения активности молекулярного пути;
• изменения тканевой перфузии или метаболизма;
• изменения воспалительной активности;
• структурные или функциональные изменения,-связанные с заболеванием;
• продольные изменения поражений или характеристик органов.

Это дает последовательность трансляции, которая связывает воздействие с фармакологическим эффектом:

Доза → Воздействие плазмы → Распределение в тканях → Поражение цели → Биологический ответ

Наблюдение нескольких стадий этой последовательности у одного и того же животного особенно полезно в исследованиях NHP.

ПЭТ наиболее полезен, когда исследуемую молекулу или фармакологически значимый лиганд можно пометить радиоактивным изотопом без существенного изменения ее биологического поведения.

К распространенным радионуклидам относятся¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu и⁸⁹Zr: выбор изотопа зависит от размера молекулы, биологического полупериода-периода полураспада, окна визуализации и химического состава маркировки. Справочные материалы по молекулярной визуализации описывают использование различных радионуклидов ПЭТ для небольших молекул, пептидов, белков, антител и клеток.

Для короткоживущих индикаторов малых-малых-молекул динамическая ПЭТ может выполняться в течение от нескольких минут до нескольких часов. Для более крупных биологических препаратов, таких как антитела, более долгоживущие-радионуклиды, такие как⁸⁹Zr может поддерживать визуализацию в течение нескольких дней.

Эта гибкость важна для разработки лекарств NHP, поскольку разные терапевтические методы имеют существенно разные профили распределения и клиренса.

Целевая-ПЭТ дает информацию, выходящую за рамки пассивного биораспределения. Если индикатор избирательно связывается с рецептором, переносчиком, ферментом или другой молекулярной мишенью, поглощение тканью может быть связано с численностью или связыванием мишени.

Количественные кинетические подходы могут еще больше улучшить интерпретацию.

Типичным примером NHP является количественное ПЭТ-исследование пула CD4 у макак-резус. Следователи использовали^89Zr-маркировали анти-зонды CD4 и выполнили статическую визуализацию у 18 животных, а подгруппе животных была проведена динамическая ПЭТ с отбором проб из артерий, оценкой метаболитов и кинетическим моделированием. Исследование продемонстрировало специфическое поглощение в лимфатических узлах и селезенке и использовало количественный кинетический анализ для оценки потенциала связывания рецептора CD4.

Этот пример иллюстрирует ключевой принцип: визуализация может выйти за рамки визуального биораспределения и перейти к количественной оценке тканеспецифичных биологических взаимодействий.

МРТ и ПЭТ предоставляют разные типы информации.

ПЭТ используется для получения молекулярной и функциональной информации, тогда как МРТ позволяет получить анатомические и тканевые характеристики с высоким-разрешением. Сочетание двух методов может улучшить пространственную интерпретацию результатов молекулярной визуализации.

В исследованиях NHP МРТ может помочь:

• анатомическая локализация результатов ПЭТ;
• объемные и структурные измерения;
• характеристика тканей;
• измерения перфузии и диффузии;
• продольная оценка прогрессирования заболевания;
• image-управляемая доставка и подтверждение местного распространения.

Платформа клинической визуализации Prisys включает МРТ, КТ, ПЭТ-КТ и DSA, а также приложения МРТ, включая перфузию головного мозга, визуализацию, связанную с диффузией-, и другие расширенные подходы к пост-обработке.

Для исследований доставки лекарств в ЦНС МРТ играет роль, отличную от традиционной визуализации ПК. Например, во время процедур доставки под контролем МРТ- контрастное вещество может служить суррогатным маркером для визуализации распределения введенного терапевтического препарата. Это показывает пространственный охват инфузии, а не непосредственное измерение концентрации самой терапевтической молекулы.

Это различие важно при разработке и интерпретации исследований,-основанных на визуализации.

Приматы, не-человеки, являются полезной промежуточной моделью для трансляционной фармакологии,-основанной на визуализации, поскольку они позволяют оценивать системную ФК, молекулярную визуализацию, анатомическую визуализацию и функциональные конечные точки в рамках большой-системы животных.

Это имеет наибольшее значение для терапии ЦНС, биологических препаратов и других методов, где анатомический масштаб, организация сосудов, доступность тканей и распределение молекулярных мишеней могут влиять на клиническую трансляцию.

Сочетание моделей NHP с визуализацией также поддерживает продольную оценку. Вместо того, чтобы полагаться исключительно на сбор терминальных тканей, исследователи могут получать данные серийной визуализации у одних и тех же животных на заранее определенных стадиях воздействия препарата или прогрессирования заболевания.

Такое продольное планирование может уменьшить зависимость от поперечных-сравнений и дать более четкое представление об изменениях с течением времени.

Однако визуализацию NHP не следует рассматривать как замену обычного ФК или анализа тканей. Наиболее информативные дизайны исследований объединяют визуализацию с ФК плазмы, отбор проб тканей, где это необходимо, анализ биомаркеров и фармакологические конечные точки.

PK/PD на основе визуализации-может способствовать нескольким этапам разработки трансляционных лекарств.

Во время оптимизации отведений визуализация может помочь сравнить молекулы-кандидаты в зависимости от распределения в тканях или целевой локализации.

В ходе доклинических исследований-функции-концепции молекулярная визуализация может показать, что биологическая мишень присутствует, доступна и модулируется лечением.

Для программ по ЦНС визуализация может помочь оценить, приводит ли системное введение к измеримому воздействию на соответствующие области мозга. Для таргетных биологических препаратов иммуно-ПЭТ может помочь охарактеризовать распределение в тканях и целевое-поглощение.

Для программ клеточной и генной терапии визуализация может помочь в исследованиях по отслеживанию или распространению, когда доступна соответствующая стратегия маркировки.

Структура молекулярной визуализации включает биораспределение, фармакокинетику, взаимодействие с мишенями, фармакодинамику, эффективность и безопасность в рабочий процесс доклинической визуализации, а соответствующие приложения распространяются на клинические разработки, такие как выбор дозы, подтверждение механизма, отбор пациентов и мониторинг ответа.

Ценность визуализации не в том, что она заменяет существующие измерения ФК/ФД, а в том, что она объединяет измерения, которые в противном случае трудно связать пространственно.

Прежде чем интерпретировать данные о воздействии, полученные при визуализации, или данные о ЧР, следует учитывать несколько методологических факторов.

Во-первых, радиоактивно меченое соединение должно сохранять фармакологическое поведение, достаточно похожее на немеченое исходное соединение. Радиомечение не должно существенно изменять сродство, молекулярную стабильность или распределение.

Во-вторых, необходимо охарактеризовать метаболизм индикаторов. Сигнал ПЭТ может отражать исходное соединение, радиоактивно меченные метаболиты, неспецифическое удержание или комбинацию этих компонентов.

В-третьих, количественный анализ должен быть сопоставлен с биологическим вопросом. SUV может дать практическую полу-количественную оценку, но может потребоваться более строгое кинетическое моделирование, когда целью является оценка связывания с рецептором или различие специфического и неспецифического поглощения.

В-четвертых, визуализацию в идеале следует интерпретировать вместе с традиционными фармакологическими и фармакологическими данными. Концентрация в плазме, стабильность радиофармпрепаратов, анализ тканей ex vivo, анализы рецепторов и функциональные биомаркеры могут обеспечить существенную валидацию.

Наконец, анатомическая совместная-регистрация особенно важна для небольших или гетерогенных структур. Результаты ПЭТ без точной анатомической локализации могут быть трудно интерпретировать, особенно при исследованиях ЦНС.

В Prisys молекулярная визуализация включена в более широкие трансляционные исследования NHP, а не рассматривается как изолированная конечная точка визуализации. Центр трансляционных исследований объединяет модели заболеваний NHP с клиническими-эквивалентными методами визуализации, оценкой ФК/ФД, анализом биомаркеров, патологией и другими фармакологическими конечными показателями.

Инфраструктура визуализации включает ПЭТ-КТ вместе с МРТ, КТ и DSA, что позволяет оценивать молекулярные, анатомические и физиологические данные в рамках одной и той же структуры трансляционных исследований.

В зависимости от цели исследования комплексный проект может сочетать в себе:

ФК плазмы + биораспределение ПЭТ + целевая-специфическая визуализация + анатомическая оценка МРТ/КТ + фармакодинамические биомаркеры

Эта интеграция имеет наибольшее значение, когда центральный вопрос разработки заключается не просто в том, попадает ли лекарство в кровоток, а в том, достигает ли оно намеченной ткани, взаимодействует ли с соответствующей биологической мишенью и вызывает ли измеримый фармакологический ответ.

Растущее использованиемолекулярная визуализация в исследованиях NHPотслеживает сдвиг в сторону продольной фармакологии с пространственным разрешением.

Обычный ФК остается важным для определения системного воздействия. Визуализация добавляет второе измерение, показывающее, где находится сигнал, связанный с индикатором или препаратом, и как он меняется с течением времени. Целевая-молекулярная визуализация может связать распределение тканей с доступностью рецепторов или взаимодействием с мишенью, в то время как функциональная визуализация дает дополнительные доказательства фармакодинамического эффекта.

Направление заключается не в том, чтобы визуализация заменила традиционную ФК/ФД, а в более интегрированной системе, в которой системное воздействие, распределение в тканях, взаимодействие с молекулярными мишенями и функциональный ответ рассматриваются вместе.

При разработке трансляционных лекарств этот подход наиболее важен для методов лечения, в которых взаимосвязь между воздействием в плазме и местом-воздействия-воздействия трудно установить только с помощью обычного отбора проб.

ФК/ФД на основе визуализации- обеспечивает пространственное и продольное измерение, которое дополняет традиционные фармакокинетические и фармакодинамические измерения.

ПЭТ может характеризовать-биораспределение в организме и кинетику тканей, а целевые-индикаторные индикаторы могут пролить свет на молекулярное связывание или взаимодействие с мишенью. МРТ и другие методы анатомической визуализации предоставляют структурный контекст, необходимый для интерпретации этих молекулярных сигналов.

В исследованиях NHP интеграция визуализации с ФК плазмы, биомаркерами, анализом тканей и функциональными конечными точками дает более полную характеристику взаимосвязи воздействие-мишень-реакция.

Главный принцип заключается не в том, что визуализация заменяет ФК,-на основе крови. Скорее,ФК плазмы описывает системное воздействие, а визуализация может помочь определить, как это воздействие влияет на распределение в тканях и-специфическую фармакологию.. Это различие становится все более актуальным для терапии ЦНС, биологических препаратов, таргетной терапии и других методов, при которых воздействие на ткани не может быть надежно установлено только на основе циркулирующих концентраций.

Свяжитесь с Prisys Biotech

Рекомендуем к прочтению

Молекулярная визуализация в моделях NHP для разработки трансляционных лекарств - Новости - Prisys

Количественное целевое участие ПЭТ в НПЗ в отношении препаратов для лечения ЦНС

ПЭТ-визуализация биораспределения у не-человекообразных приматов

Биомаркеры молекулярной визуализации: развитие трансляционных исследований и разработки лекарств

Почему молекулярная визуализация NHP имеет решающее значение для трансляционных ПЭТ-исследований

Что такое молекулярная визуализация и почему она важна при разработке лекарств?

Исследования биораспределения радионуклидов NHP: молекулярная визуализация для разработки трансляционных лекарств