Неинвазивная визуализация добавляет продольное измерение к исследованиям печени приматов (NHP), но различные методы МРТ позволяют измерить разные биологические особенности. Фракция жира с протонной плотностью, полученная с помощью МРТ (MRI-PDFF), оценивает долю мобильных протонов, относящихся к жиру, относительно комбинированного сигнала жира и воды. Он количественно определяет стеатоз печени; он не измеряет коллаген илифибрознапрямую.Биопсия печенипредоставляет ткань для гистопатологической оценки, включая стадию фиброза, но отбирает только небольшую часть органа.
Что касается вопроса о фиброзе, интересующим показателем визуализации является ориентированный на фиброз показатель, такой как жесткость печени, полученная с помощью MRE, или внеклеточный объем (ECV), полученный с помощью МРТ, которые считываются вместе с биопсией. PDFF дополняет эти конечные точки, когда стеатоз является частью модели или гипотезы лечения.
Сопоставьте метод визуализации с конечной точкой
MRI-PDFF является количественным показателем содержания жира в печени. Он полезен при диетическом и других заболеваниях.модели стеатотической печеникогда в исследовании задается вопрос, изменяется ли жир в печени с течением времени или в ответ на вмешательство. Изменение PDFF означает изменение измеренной доли жира. Само по себе это не является свидетельством регресса или прогрессирования фиброза.
MRE оценивает жесткость ткани по распространению механически индуцированных поперечных волн. Жесткость печени связана с фиброзом, но измерение является косвенным, и на нее также влияют другие факторы, включая воспаление, застой, холестаз, условия получения и техническое качество. ECV, полученная по данным МРТ, представляет собой другой параметр, обычно рассчитываемый на основе измерений Т1 до и после контрастирования с коррекцией гематокрита. Эти два метода не являются взаимозаменяемыми.
Биопсия позволяет непосредственно исследовать образец ткани. В зависимости от протокола в патологии отмечают стадию фиброза, стеатоз, воспаление, раздувание гепатоцитов, изменения желчных протоков и другие особенности. Гистологически берется образец небольшой части органа, а не всей печени, а также место отбора проб, адекватность образца, окрашивание, метод оценки и вариабельность считывателя - все это влияет на результат. В исследованиях NHP повторный отбор проб также должен быть оправдан с точки зрения благополучия животных, процедурной нагрузки и научной ценности информации.
Методы различаются тем, что они измеряют и как следует интерпретировать результаты:
- МРТ-ПДФФизмеряет долю жира в печени. Он количественно определяет стеатоз и его изменение с течением времени; он не дает прямой количественной оценки фиброза.
- МРЭоценивает жесткость тканей, вызванную сдвиговой волной. Он может использоваться для неинвазивной оценки фиброза там, где это подтверждено, но жесткость является косвенной, и на нее также влияют нефиброзные факторы.
- МРТ-ЭКВоценивает объемную долю внеклеточного объема, усиленную контрастом. Его использование для оценки фиброза зависит от протокола и требует проверки, а также не является взаимозаменяемым с MRE.
- Биопсия с гистологиейхарактеризует особенности образца ткани печени, включая стадию фиброза и повреждение ткани. Выборка ограничена, а оценка и повторяемость требуют контроля.
Что показывают исследования NHP, а что нет
Опубликованная работа NHP содержит примеры измерений печени на основе МРТ в сочетании с гистологическими исследованиями, хотя методы и модели должны быть названы точно. В проспективном исследовании 48яванские обезьяныECV печени измеряли у животных с неалкогольным стеатогепатитом и сравнивали со стадией гистологического фиброза. В этом исследовании оценивалась ECV, полученная с помощью МРТ; это не валидация MRE или MRI-PDFF при фиброзе.[1]
В более позднем отчете были изучены 104 обезьяны-крабоеды с подтвержденным биопсией ранним фиброзом (F1) и 10 здоровых людей из контрольной группы. Он оценивал МРТ-ЭКВ вместе с PDFF. Этот отчет связал ECV с ранней оценкой фиброза, а PDFF с количественным определением жира; PDFF коррелировал с гистологическим компонентом стеатоза шкалы активности НАЖБП (NAS). Результаты подтверждают использование двух показателей МРТ для разных конечных точек в этой когорте. Они не устанавливают PDFF как меру фиброза и не определяют переносимые пороговые значения для других видов, моделей заболеваний, сканеров или лабораторий.[2]
Исследования на людях помогают объяснить предполагаемое различие между методами, но они не заменяют валидацию NHP. Лонгитюдный анализ у пациентов сНАШ, например, оценивали жесткость MRE в отношении реакции фиброза и MRI-PDFF в отношении реакции стеатоза, используя результаты биопсии в качестве сравнения. Авторы назвали результаты предварительными и призвали к дальнейшей оценке.[3] Оценки человеческих возможностей не являются установленными эксплуатационными характеристиками NHP.
Биопсия остается информативной, но не является показателем всей печени.
Биопсия позволяет выявить особенности ткани, которые не удается выявить при визуализации, и определяет стадию фиброза на основе заранее заданной системы оценки. Это также помогает установить, характеризуется ли модель главным образом стеатозом, стеатогепатитом, холестатическим повреждением или другой патологией. Однако кор-биопсия представляет собой небольшой образец ткани. Фокальный образец может не отражать распределение поражений по печени, а видимые изменения между временными точками могут частично отражать различия в выборке или считывателе.
Терминология подсчета очков также имеет значение. В широко используемой системе оценки активности НАЖБП НАС представляет собой невзвешенную сумму стеатоза, долькового воспаления и гепатоцеллюлярного баллонирования. Фиброз оценивается отдельно в более широкой гистологической системе оценок и не является частью общего показателя NAS.[4] Если фиброз является первичной конечной точкой, в протоколе должен быть указан метод стадирования фиброза и сообщаться о нем отдельно от НАС.
Рекомендации по планированию исследования для серийной оценки NHP
Этиология модели должна определятьпакет изображений. Модель стеатоза или стеатогепатита, вызванного диетой, оправдывает измерение PDFF наряду с конечной точкой, связанной с фиброзом. Модель стеноза желчных протоков или модели лигирования представляет собой холестатическое повреждение и не следует предполагать, что они воспроизводят метаболический стеатогепатит. В любом случае мера, которая работает в одной модели, не обязательно будет работать так же в другой.
Если визуализация и биопсия используются вместе, протокол должен определить первичную конечную точку до начала исследования. Соответствующие детали включают вид и модель, последовательность изображений и сканер, время сбора данных, условия голодания и анестезии, где это применимо, области интереса, критерии качества изображения, место и время биопсии, гистологические пятна, метод оценки фиброза, ослепление считывателя и план анализа. Если предполагаются повторные измерения, то повторяемость результатов внутри животных и ожидаемый биологический диапазон изменений также имеют значение.
Парная визуализация и гистология характеризуют, как показатель визуализации соотносится с данными о ткани в конкретной модели. Эту взаимосвязь необходимо оценивать с помощью заранее определенных методов и адекватного диапазона тяжести заболевания. Сама по себе корреляция не позволяет установить, что две конечные точки являются взаимозаменяемыми или что изменение визуализации предсказывает изменение фиброза, связанное с лечением.
Выбор конечных точек по исследовательскому вопросу
Если основной вопрос касается жира в печени, МРТ-PDFF является подходящей конечной точкой количественной визуализации, а гистология или другие измерения, специфичные для исследования, обеспечивают дополнительный контекст. Если основной вопрос касается фиброза, то меры, ориентированные на фиброз, такие как MRE или MRI-ECV, применяются только в том случае, если протокол и модель поддерживают это; Гистологическая стадия фиброза может быть включена в качестве тканевого компаратора. Если исследование касается как стеатоза, так и фиброза, заранее укажите отдельные конечные точки, а не объединяйте их в одну интерпретацию.
При исследовании печени NHP выбор между визуализацией и биопсией зависит от вопроса, а не от того, какой метод в целом лучше. Визуализация поддерживает повторные неинвазивные измерения в печени; биопсия характеризует образец ткани. Ценность любого метода зависит от биологической конечной точки, модели заболевания, доказательств валидации и дизайна исследования. MRI-PDFF – это измерение содержания жира в печени; Выводы о фиброзе требуют доказательств, специфичных для фиброза.
Ссылки
- Лю Л., Лю С.Л., Жуй М.П. и др.Значения объемной доли внеклеточной жидкости печени, полученные с помощью магнитно-резонансной томографии, могут количественно определить стадию фиброза печени: валидационное исследование на обезьянах с неалкогольным стеатогепатитом.Европейская радиология. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Жуй МП, Чжу XY, Люй Л, Лю XL, Фань Д, Чжу Чжу и др.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤维化的诊断价值[Диагностическая ценность МРТ-ЭКВ в сочетании с МРТ-PDFF-изображением при раннем фиброзе печени на модели НАЖБП яванских макак]. Китайский журнал КТ и МРТ. 2024;(5):120–122. Запись в журнале. (Статья на китайском языке.)
- Джаякумар С., Миддлтон М.С., Ловитц Э.Дж. и др.Продольные корреляции между MRE, MRI-PDFF и гистологией печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: анализ данных исследования II фазы селонсертиба.Журнал гепатологии. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Кляйнер Д.Э., Брант Э.М., Ван Натта М. и др.Разработка и валидация гистологической системы оценки неалкогольной жировой болезни печени.Гепатология. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
