Олигонуклеотидные препараты, из-за своей уникальной химической структуры, проявляют субоптимальные свойства, подобные лекарственным препаратам. Они имеют большую молекулярную массу, сильную гидрофильность, высокий отрицательный заряд, не соответствуют принципам Липинского и часто демонстрируют плохие фармакокинетические характеристики, неспособны пересекать биологические мембраны, что приводит к нецелевым эффектам.
Биохимические и биофизические свойства олигонуклеотидных препаратов играют основополагающую роль в формировании их фармакокинетических характеристик, отличая их от препаратов на основе малых молекул и моноклональных антител.
Поглощение и транспортировка клетками
Препараты на основе моноклональных антител обычно оказывают свое терапевтическое действие, связываясь с растворимыми внеклеточными мишенями или рецепторами клеточной поверхности. Напротив, олигонуклеотидные препараты должны проникать в клетки, чтобы оказать свое фармакологическое действие. Когда эти препараты связываются с белками на поверхности клеток, они быстро выводятся из кровотока, что приводит к их распространению за пределы сосудистой системы. Затем они поглощаются тканями и впоследствии интернализуются в ранние эндосомы. Оттуда они высвобождаются и попадают в цитоплазму или ядро клетки, чтобы нацелиться на мРНК, тем самым вызывая терапевтические эффекты или вызывая токсичность. Попав внутрь тканей, препараты могут метаболизироваться во фрагменты разного размера нуклеазами. Неповрежденные или более мелкие фрагменты могут выходить из клетки посредством таких процессов, как проникновение в клеточную мембрану, высвобождение везикул или секреция экзосом в мочу.
Процесс клеточной интернализации олигонуклеотидных препаратов включает как «продуктивные пути», так и «непродуктивные пути». «Продуктивный путь» основан на фагоцитозе немакрофагальными клетками и внутриклеточном перемещении внутри эндосом. Лекарства, которые выходят из эндосом, попадают в цитоплазму или ядро клетки, чтобы оказать свое фармакологическое действие. С другой стороны, «непродуктивный путь» зависит от фагоцитоза макрофагами, что приводит к накоплению лекарств внутри лизосом, где они разрушаются или выводятся. Большинство лекарств, поступающих в клетки, проходят через «непродуктивный путь», что приводит к накоплению лекарств внутри лизосом. Только небольшая часть высвобождается, поглощается цитоплазмой и/или ядром клетки, в конечном итоге достигая целевой РНК. Внутри эндосом находятся многочисленные Toll-подобные рецепторы (TLR), связанные с врожденным иммунитетом. Когда TLR-рецепторы распознают лекарственные препараты, поступающие в эндосомы, они могут вызвать активацию интерферонов и других цитокинов, что может привести к потенциальным провоспалительным побочным эффектам.
Подводя итог, можно сказать, что понимание фармакокинетики и биоанализа олигонуклеотидных препаратов имеет решающее значение ввиду их особых характеристик, которые требуют от них прохождения сложных клеточных путей для терапевтического действия, а также потенциального запуска иммунных реакций.
