Как интерпретировать фармакокинетические параметры в доклинических исследованиях на животных

Фармакокинетика (ПК)исследования являются стандартной частью доклинической разработки лекарств. Они показывают, как воздействие препарата меняется со временем после приема, и дают количественную основу для оценки фармакологического действия, выбора дозы и результатов безопасности. Фармакокинетическое исследование может дать длинный список параметров, но большинство из них отвечают на небольшой набор вопросов: сколько препарата достигает системного кровообращения, как быстро изменяется экспозиция и насколько эффективно препарат распределяется и выводится.

Отчет о Cmax, AUC или периоде полувыведения- — это то, где начинается доклинический ФК-анализ, а не там, где он заканчивается. Ценность этих параметров обусловлена ​​связью воздействия с дозой, фармакодинамическим (ФД) ответом и, где это уместно, биомаркерами или целевым взаимодействием. Это различие имеет значение в исследованиях на приматах, не относящихся к человеку (NHP), где данные ФК помогают охарактеризовать системное воздействие и поддерживают трансляционную интерпретацию до клинической разработки.

Большинство анализов фармакокинетики начинаются с кривой зависимости концентрации в плазме или крови от времени. После введения концентрация препарата обычно повышается во время всасывания, достигает максимума, а затем снижается по мере распределения и выведения препарата. При внутривенном введении абсорбция обходит, поэтому профиль отличается.

Форма кривой дает общее представление о распределении наркотиков; количественные параметры позволяют проводить сравнение доз, животных, составов или путей введения. Прочтите профиль зависимости концентрации от времени вместе с дизайном исследования и графиком отбора проб, а не отдельно от отдельных параметров.

Общие отношения заключаются в следующем:

Доза → Системное воздействие → Фармакодинамический ответ → Биологический эффект

ПК описывает экспозицию.Фармакодинамика (ФД)описывает действие препарата на организм. Связав эти два фактора, можно узнать, вызывает ли выбранная доза запланированный биологический ответ и отслеживаются ли изменения воздействия с изменениями в фармакологии или наблюдениями,- связанными с безопасностью.

Cmax представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию препарата и характеризует пиковую системную экспозицию. Это имеет значение, когда фармакологические или побочные эффекты сопровождаются высокими временными концентрациями.

AUC, площадь под кривой «концентрация-время», представляет собой общую системную экспозицию за определенный интервал. Обычными мерами являются AUC₀–t и AUC₀–∞. AUC₀–t охватывает наблюдаемый период выборки; AUC₀–∞ при необходимости добавляет экстраполированный терминальный компонент.

Cmax и AUC отвечают на разные вопросы. Cmax дает величину пикового воздействия; AUC интегрирует воздействие с течением времени. В доклинических исследованиях-диапазона дозы изучение обоих факторов показывает, приводит ли более высокая доза к пропорциональному увеличению воздействия. Повышение дозы не всегда приводит к пропорциональным изменениям Cmax или AUC, особенно когда всасывание, метаболизм или выведение становятся нелинейными.

В исследованиях с многократным-дозированием Cmin и средняя концентрация описывают накопление и профиль воздействия между дозами.

Tmax — время, в течение которого наблюдается Cmax. Он сообщает вам, когда наступает пик воздействия, и после внесосудистого введения отражает скорость абсорбции. Tmax чувствителен к интервалам выборки, поэтому сравнивайте его с фактическим значением.схема выборки.

Период полураспада- – это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства примерно вдвое на определенной фазе зависимости концентрации от времени. Доклинические фармакокинетические исследования обычно сообщают о конечном периоде полу-периода полураспада, но это не общее время пребывания препарата в организме. Период полу-периода отражает как распределение, так и выведение, и он привязан к клиренсу и кажущемуся объему распределения.

Для соединений со сложной структурой период полу-периода полураспада не полностью описывает профиль концентрации-времени. Это одна из причин, по которой полная ФК-кривая расскажет вам больше, чем любой отдельный параметр.

Клиренс (CL) описывает эффективность, с которой организм выводит лекарство из системного кровообращения. Для внутривенной дозы при соответствующих предположениях клиренс можно оценить на основе дозы и системного воздействия. Более высокий клиренс обычно означает более быстрое выведение, хотя наблюдаемая зависимость концентрации от времени также зависит от распределения.

Объем распределения (Vd) представляет собой кажущийся параметр, связывающий количество лекарственного средства в организме с измеренной концентрацией в плазме. Это не физический анатомический объем. Большой кажущийся объем распределения часто указывает на обширное распространение за пределами плазменного отсека.

Вместе клиренс и объем распределения объясняют динамику системного воздействия. В доклинической разработке видовые различия по этим двум параметрам полезны при интерпретации межвидовой ФК и планировании перевода дозы.

Не-компартиментный анализ (NCA)широко используется в доклинической фармакокинетике, поскольку параметры воздействия и распределения определяются непосредственно на основе данных «концентрация-время» без заранее определенной многоуровневой модели. Он охватывает Cmax, Tmax, AUC, клиренс и период полу-конечного полувыведения.

Компартментальный анализ использует другой подход: он описывает профиль концентрация-время с математическими отсеками и оценивает такие параметры, как константы скорости распределения и элиминации. Это лучший выбор, когда форма профиля и характер распределения наркотиков требуют более детальной характеристики.

Большие наборы данных открывают возможности для популяционного фармакокинетического моделирования и физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK). Популяция PK характеризует изменчивость между-животными и может включать животных с разными характеристиками или условиями дозирования. Модели PBPK объединяют специфические свойства препарата-с физиологической информацией для моделирования распределения препарата в тканях и видах. Оба зависят от адекватных экспериментальных данных и тщательной оценки модели.

Доклиническое фармакокинетическое исследование не проводится для получения таблицы параметров. Данные становятся полезными только тогда, когда их рассматривают вместе с дозой, фармакологической активностью, биомаркерами и другими конечными точками исследования.

Доза, вызывающая более сильную реакцию ПД, часто также приводит к более высокому системному воздействию. Когдавзаимосвязь воздействия-реакцииТаким образом, анализ PK/PD определяет диапазон воздействия, связанный с желаемым биологическим эффектом. Когда он разрушает - большее воздействие, дальнейший фармакологический ответ отсутствует - что-то еще ограничивает ответ.

В исследованиях NHP данные фармакодинамики сочетаются с фармакодинамическими оценками, молекулярными биомаркерами, конечными точками визуализации и результатами модели заболевания-. Вместе они дают более полную картину воздействия лекарств и биологической реакции, а также определяют дизайн следующего исследования.

Практический способ считывания ФК-параметров — рассматривать их как различные описания одного основного профиля воздействия. Cmax описывает пиковое воздействие; AUC описывает общую экспозицию; Tmax описывает время достижения пиковой концентрации; период полураспада- описывает снижение концентрации в течение определенной фазы; клиренс и объем распределения объясняют расположение препарата.

Ни один параметр не характеризует ФК-поведение препарата. Для интерпретации необходим полный профиль зависимости концентрации от времени, доза и путь введения, схема отбора проб, виды и взаимосвязь между воздействием и фармакологическими эффектами.

При доклинической разработке лекарств этот подход,-основанный на воздействии, является тем, что переносит программу от традиционной характеристики ФК к анализу ФК/ФД и поступательному планированию исследований. Хорошо спланированное-фармакокинетическое исследование на животных предоставляет количественные доказательства зависимости дозы от воздействия и закрепляет связь между экспериментальным воздействием и биологической реакцией.

Свяжитесь с Prisys Biotech