Разработку новых лекарств можно разделить на четыре основных этапа: (1) открытие лекарств, (2) доклинические исследования, (3) клинические исследования и (4) применение новых лекарств (NDA). На доклиническом этапе проводятся исследования по фармакокинетике и токсикологии. В этих исследованиях участвуют животные, такие как крысы, мыши, кролики и обезьяны, что требует использования простых составов (не-клинических составов) для дозирования животных. Молекулы ранних лекарств, которые обычно были небольшими и достаточно растворимыми, можно было обрабатывать с помощью простых рецептур. Однако молекулы большинства современных лекарств имеют плохую растворимость, что делает традиционные рецептуры неадекватными. Таким образом, разработка доклинических рецептур (ДКП) необходима для удовлетворения потребностей доклинических исследований.
Основные цели ранних доклинических составов
Ранние доклинические препараты в основном используются для фармакологических исследований, исследований фармакокинетики и исследований общей токсикологии. Фармакология исследует взаимодействие между лекарствами и организмом и служит мостом между фармацией, медициной, фундаментальной медицинской наукой и клинической медициной. Оно включает изучение фармакодинамики (ФД) и фармакокинетики (ФК). ПК фокусируется на действиях организма на препарат, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (ADME), а также на взаимосвязи между действием препарата и концентрацией в крови с течением времени. ПД исследует влияние и механизмы действия лекарств на организм. Общая токсикология изучает токсическое действие химических веществ в определенных диапазонах доз в разные периоды воздействия, включая исследования острой и хронической токсичности. Цели исследований, виды использованных животных, пути введения, частота и продолжительность дозирования и другие факторы влияют на стратегии разработки ранних доклинических препаратов.
В доклинических исследованиях в основном участвуют такие животные, как крысы, мыши, собаки, обезьяны, кролики и свиньи. Чаще всего используются крысы, мыши, собаки и обезьяны. Животные делятся по размеру на мелких животных (крыс и мышей) и крупных животных (собак, обезьян, кроликов и свиней). Мелкие животные, такие как крысы и мыши, широко используются для скрининга из-за их небольшого размера, быстрого размножения и простоты моделирования для исследований эффективности. Для доклинических исследований с целью прогнозирования фармакокинетики человека необходимы крупные животные, при этом чаще всего используются собаки, обезьяны и кролики, особенно крысы.
Собаки в доклинических исследованиях
Помимо крыс и мышей, в экспериментах обычно используются собаки, особенно бигли. Взрослые бигли обычно весят от 7-10 кг, обладают послушным темпераментом, острым обонянием и слухом и хорошо адаптируются к различным условиям, что позволяет легко ими управлять и дрессировать. Их небольшой размер облегчает проведение экспериментов и техническое обслуживание, они демонстрируют стабильные и превосходные генетические характеристики без наследственных неврологических заболеваний, обеспечивая воспроизводимые и последовательные результаты в исследованиях. Бигли очень выносливы и устойчивы к болезням, что делает их идеальными для экспериментов. Их органы функционируют стабильно, а температура тела остается стабильной, что обеспечивает надежные результаты в экспериментах. Бигли относительно рано достигают половой зрелости (8-12 месяцев), имеют большой размер помета и неагрессивны, что упрощает лабораторное управление. Их весёлый нрав остаётся неизменным даже после многочисленных испытаний. Эти качества делают биглей наиболее подходящими экспериментальными собаками, признанными международным медицинским и биологическим сообществом. Общие методы введения лекарств экспериментальным собакам включают подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутривенную инъекцию и пероральный зонд.
Обезьяны в доклинических исследованиях
Обезьяны также широко используются в доклинических исследованиях из-за их близкого анатомического и генетического сходства с людьми, в отличие от грызунов, таких как мыши и кролики. Обезьяны могут быть заражены практически всеми человеческими заболеваниями и вирусами, что делает их использование в доклинических исследованиях более точным. Обычно используемые подопытные обезьяны включают макаку-крабоеда-и макаку-резуса. В 1960-е годы доклинические испытания препарата на людях проводились только на крысах. Препарат под названием талидомид, предназначенный для лечения утренней тошноты у беременных женщин, был одобрен после испытаний на крысах. Однако это привело к трагическим последствиям: более 10 000 новорожденных в более чем 30 странах родились с фокомелией (тяжелыми пороками развития конечностей) из-за побочных эффектов талидомида. Эта трагедия произошла из-за значительных генетических различий между крысами и людьми. Чтобы предотвратить подобные трагедии, правительства во всем мире повысили стандарты одобрения клинических испытаний лекарств. Теперь FDA требует, чтобы лекарства и вакцины перед клиническими испытаниями проходили испытания как на грызунах (например, крысах или мышах), так и на не-грызунах (например, собаках и обезьянах). Точно так же в Китае все новые разработки лекарств должны быть подкреплены надежными выводами исследований на приматах, кроме человека, прежде чем переходить к клиническим исследованиям.
