Не-алкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)включает в себя различные патологические проявления, включая отложение липидов, стеатоз и прогрессирующие нарушения уровня сахара/липидов в крови. По мере прогрессирования заболевания происходит раздувание гепатоцитов, инфильтрация воспалительных клеток и фиброз. Хотя модели на животных в идеале должны отражать клиническую патологию для проведения эффективных клинических испытаний, полное отражение сложного патогенеза и проявлений не-алкогольного стеатогепатита (НАСГ) остается сложной задачей. Следовательно, выбор подходящих патологических моделей, соответствующих клиническим соображениям, таким как целевые группы населения и показания, имеет решающее значение для оценки эффектов лекарств на различных стадиях патологии НАСГ.
1. Диетические модели
Модели животных, вызванные диетой, в идеале должны напоминать структуру питания человека. Однако присущие различия в естественном рационе питания приводят к появлению различных патологических моделей по сравнению с человеческими. Таким образом, различные диетические модели, такие как диета с высоким-жиром (HFD), западная диета (WD) и диета с высоким-жиром с дефицитом метионина и холина (MCD), разработаны для имитации типичной патологии НАСГ. Эти модели предлагают различные патологические механизмы и проявления; например, модели MCD быстро вызывают накопление липидов в печени и прогрессируют до воспаления и фиброза из-за дефицита основных питательных веществ. Очень важно выбрать подходящие модели для фармакологической оценки, основанные на механизмах действия лекарств.
2. Химическая индукция повреждения или фиброза печени.
Химические агенты, такие как четыреххлористый углерод (CCl4) и тиоацетамид, вызывают повреждение печени посредством различных механизмов, демонстрируя изменения в патологии тканей, аналогичные прогрессированию НАСГ. Однако модели, основанные на механизмах повреждения клеток печени, не связанных с прогрессированием НАЖБП, не могут служить первичными фармакологическими индикаторами для лечения НАСГ.
3.Много-модели
Однофакторные модели-не могут полностью имитировать клинические проявления и требуют длительных циклов моделирования, что усложняет выбор времени для лекарственного вмешательства. Сочетание нескольких факторов, таких как диета с высоким-жиром, химическое поражение печени и повреждение островков поджелудочной железы, предлагает комплексный подход, представляющий типичные проявления НАСГ и оценивающий влияние лекарств на различные пути. Однако простое добавление факторов риска может не отражать внутреннюю связь между метаболизмом НАСГ и взаимодействием фиброза, что приводит к расхождениям в оценках.
Цели лечения
НАСГ возникает в результате различных факторов риска, включая резистентность к инсулину, окислительный стресс и воспаление, а также отложения коллагеновых волокон во время восстановления. Стратегии вмешательства направлены на регулирование метаболизма глюкозы и липидов, противо-воспалительное действие, защиту клеток и меры против-фиброза.
Текущий фокус и перспективы исследований
Несмотря на многочисленные кандидатные препараты для лечения НАСГ, находящиеся в стадии клинической разработки, растущая популяция пациентов и значительная клиническая потребность подчеркивают долгий путь, который предстоит пройти. Достижения в понимании патогенеза НАСГ и метаболических путей побудили к изучению комбинированной терапии и оптимизации стратегий разработки лекарств. Однако неопределенность сохраняется на этапах клинических испытаний, что требует углубленного-исследования механизмов патогенеза, оптимизации комбинированной терапии, разработки биомаркеров для оценки эффективности и совершенствования дизайна клинических исследований для ускорения разработки эффективных методов лечения НАСГ.
Заключение
Не-клинические фармакологические исследования играют жизненно важную роль в оценке эффективности, безопасности и механизма действия терапевтических препаратов НАСГ. Выбор модели, показатели наблюдения и анализ результатов испытаний имеют решающее значение для предоставления научных данных в поддержку протоколов клинических испытаний. В будущем, благодаря постоянному развитию новых технологий, таких как мульти-омика и искусственный интеллект, не-клинические исследования будут способствовать дальнейшей оптимизации стратегий разработки лекарств и способствовать развитию точной медицины НАСГ.
