Выбор контрольной группы в фармакологических исследованиях на приматах

Выбор контрольной группы определяет, насколькоФармакология НХПисследование можно интерпретировать. Оценка эффективности, фармакодинамические (ФД) конечные точки и анализ реакции на воздействие зависят от того, дает ли контрольная группа соответствующую информацию об изменениях, наблюдаемых у обработанных животных.

Наблюдаемое изменение в доклиническом исследовании само по себе не указывает на специфичный для препарата эффект. Прогрессирование заболевания, применение транспортных средств, хирургические процедуры, стрессоустойчивость и обычная биологическая изменчивость — все это влияет на результаты исследования. Без определенной стратегии контроля эти влияния трудно отделить от фармакологической активности лекарственного средства-кандидата.

Исследования NHP усложняют выбор. Количество животных ограничено, особи различаются на исходном уровне, а протоколы часто включают индукцию заболевания, инвазивные процедуры или повторные продольные оценки. Контрольная группа, которая не учитывает соответствующий источник систематической ошибки, снижает интерпретируемость, даже если процедуры и анализы в остальном надежны.

Вопрос дизайна заключается в том, какие источники систематической ошибки имеют значение для вопроса исследования и какая стратегия контроля их покрывает.

2. Какие типы контрольных групп используются в фармакологических исследованиях NHP?

Вмешательство, модель заболевания и предполагаемые конечные точки определяют контрольную группу. Контроль транспортных средств, контроль, соответствующий заболеванию, и фиктивный контроль охватывают разные источники изменчивости, и исследования часто комбинируют их.

Органы управления автомобилем

Контрольный носитель получает компоненты состава и процедуру введения, использованную в группе лечения, без активного фармацевтического ингредиента (API). Группа отделяет эффекты, связанные с лекарством, от эффектов состава или процесса введения.

Контроль транспортных средств имеет наибольшее значение для инъекционных биологических препаратов, низкомолекулярных препаратов, интратекального введения и других путей доставки, где наполнители, буферы, объем или путь инъекции влияют на измеряемую конечную точку.

Рассмотрим исследуемое соединение, вводимое внутримозговой инъекцией. Стратегия контроля должна учитывать средство доставки и процедуру. Нужна ли еще и отдельная имитация группы, зависит от экспериментального вопроса.

Контроль, соответствующий заболеванию

Контроли, соответствующие заболеванию, дают ссылку на животных, которые являются носителями болезненного состояния или подверглись модельной индукции. Они являются подходящим средством сравнения, когда эффекты лечения необходимо отделить от прогрессирования заболевания, спонтанных изменений или физиологических последствий модельной индукции.

В НХПсердечная недостаточностьВ исследовании у животных, получавших индукционную модель на основе кардиостимуляции, сердечная функция со временем менялась. Контрольная группа, соответствующая заболеванию, характеризует эту траекторию независимо от исследуемого лечения.

АОкклюзия средней мозговой артерии (MCAO)Исследование инсульта поднимает ту же проблему. Неврологические исходы зависят от характеристик поражения, исходного функционального дефицита и восстановления после процедуры. Сравнение обработанных животных только со здоровыми животными приводит к тому, что эффект лечения переплетается с поражением.

Контрольные животные, соответствующие заболеванию, не всегда являются необработанными животными. Сравнительный показатель зависит от вмешательства и цели исследования, а также от того, касается ли вопрос эффективности против болезненного состояния, против введения транспортного средства или против установленного лечения.

Фальшивые элементы управления

Элементы управления имитацией применяются, когда сама процедура перемещает конечные точки. Фиктивная процедура воспроизводит процедурные компоненты без вмешательства, призванного произвести экспериментальный эффект.

Хирургические исследования NHP включают в себя процедурные факторы, такие как анестезия, обнажение тканей, хирургические манипуляции, послеоперационный уход и восстановление. Длядоставка в ЦНС под визуальным контролемПри разработке может также потребоваться отделить эффекты процедуры доставки от эффектов введенного агента.

Не каждое хирургическое или интервенционное исследование нуждается в фиктивной группе. Группа заслужила свое место, когда процедурные последствия существенны для основного вопроса и когда дополнительные животные оправданы с научной и этической точки зрения.

3. Как исследователям следует выбрать подходящую стратегию контроля?

Начните с основного научного вопроса, а не со списка типов контроля.

Предполагаемое сравнение стоит на первом месте. Исследование фармакологического эффекта соединения обычно требует контроля носителя. Исследование, в котором выясняется, влияет ли терапия на прогрессирование заболевания, обычно требует сравнения, соответствующего заболеванию. Там, где хирургические манипуляции могут сами по себе повлиять на результат, в дизайне используется имитация процедуры.

Затем определите мешающие источники. Какие факторы могут изменить первичные конечные точки без какого-либо лечения? Кандидаты включают тяжесть заболевания, исходную функцию органа, воздействие предшествующего лечения, эффекты препарата, процедурную травму и различия в графиках наблюдения.

Технико-экономическое обоснование закрывает решение. Исследования NHP требуют значительных ресурсов и повышают этические обязательства. Контрольная группа улучшает интерпретируемость, когда разрешает конкретную научную неопределенность; ненужная группа добавляет животных без пропорциональной научной отдачи. Обоснуйте размер выборки и распределение групп с учетом первичной конечной точки, ожидаемой вариабельности и целей исследования.

Вопрос о дизайне меняется вместе с целью исследования.

Эти стратегии сочетаются. В исследовании может потребоваться контрольный носитель, соответствующий заболеванию, вместе с фиктивной группой, когда как эффекты состава, так и процедурные эффекты влияют на интерпретацию эффективности. Научный вопрос задает дизайн, а из него вытекает количество контрольных групп.

4. Стандартизация: помимо выбора контрольной группы

Выбор типа управления – это первый шаг. Животные, получавшие лечение, и контрольные животные по-прежнему различаются, если исходные характеристики, процедуры исследования или оценки конечных результатов не стандартизированы.

Исходные характеристики и распределение животных

Возраст, пол, масса тела, исходные физиологические показатели и тяжесть заболевания — все это влияет на фармакологические результаты. Там, где они имеют значение, они используются при распределении животных и оценке сопоставимости групп.

В моделях заболевания особое значение имеют история индукции модели и тяжесть фенотипа. Животные, прошедшие номинально идентичные процедуры индукции, не получают эквивалентных болезненных состояний. Базовая визуализация, функциональные измерения и конечные точки, специфичные для модели, характеризуют эту изменчивость до назначения лечения.

Содержание, обращение и содержание

Условия окружающей среды и содержание животных влияют на физиологические и поведенческие показатели. Различия в обращении, условиях содержания, обогащении, графиках кормления или условиях наблюдения добавляют изменчивости связанным со стрессом, иммунологическим, метаболическим и поведенческим конечным показателям.

Постоянно управляйте этими факторами там, где это позволяют наука и социальное обеспечение. Стандартизация не позволяет навязать идентичные условия в отношении требований благосостояния. Социальное жилье и другие решения по содержанию животных соответствуют применимым стандартам благосостояния и индивидуальной ветеринарной оценке.

Процедуры исследования и оценка конечных результатов

Дозирование, сбор образцов, визуализация, наблюдение за поведением и послеоперационный уход выполняются в одинаковых процедурах в экспериментальной и контрольной группах, за исключением случаев, когда разница является неотъемлемой частью оцениваемого вмешательства.

В лонгитудинальных исследованиях наибольшее значение имеет время. Графики отбора проб ФК/ФД, поведенческие оценки, временные точки визуализации и измерения биомаркеров должны соответствовать целям исследования, чтобы групповые различия можно было оценить по сопоставимым временным привязкам.

Ослепление экспертов по оценке конечных результатов, где это возможно, снижает погрешность измерений. Заранее заданные критерии оценки и последовательные методы обработки данных обеспечивают воспроизводимость.

5. Почему дизайн контрольной группы важен для трансляционной фармакологии NHP

Исследователи обращаются к исследованиям NHP, когда необходимо измерить фармакологический ответ у видов, имеющих сходство с биологией человека. Ценность этого выбора зависит от экспериментального дизайна и актуальности конечной точки. Видовое сходство само по себе не гарантирует клинической прогнозируемости.

Подходящая стратегия контроля отделяет изменения, связанные с лечением, от прогрессирования заболевания и процедурных эффектов. Это разделение имеет значение для функциональных результатов, биомаркеров визуализации, циркулирующих биомаркеров и взаимосвязей между воздействием и реакцией.

МРТ характеризует развитие поражений и продольные изменения в моделях заболеваний ЦНС. Без подходящей референтной группы и последовательных процедур визуализации наблюдаемые различия могут отражать различия в исходной тяжести заболевания или естественном выздоровлении, а не эффект лечения.

Поведенческие конечные точки несут тот же риск. При неврологических заболеваниях илизудисследования, движения и царапание зависят от обращения, условий окружающей среды и времени наблюдения. Стандартизированные процедуры оценки и одновременный контроль улучшают понимание этих конечных точек.

Анализ PK/PD основан на той же логике. Воздействие препарата и фармакодинамический ответ меняются в зависимости от исходных физиологических различий, состояния заболевания, процедур введения и графиков отбора проб. Соответствующие компараторы, сопоставленные с определенным планом отбора проб и анализа, позволяют исследователям судить, соответствует ли ответ предлагаемому фармакологическому механизму.

Ставки возрастают в отношении биологических препаратов, генной терапии и вмешательств, использующих специализированные процедуры доставки. В этих программах разделение эффекта агента от эффекта его состава или метода доставки часто само по себе является вопросом исследования.

6. Применение принципов контрольной группы в исследованиях NHP в Prisys

Prisys Biotechnologies разрабатывает фармакологические исследования NHP на основе характеристики модели заболевания, продольной оценки конечных точек,клиническая визуализацияи поведенческая оценка в соответствии с требованиями исследовательской программы.

Выбор контрольной группы относится к разработке протокола, наряду с первичной конечной точкой, методом модельной индукции, путем введения, графиком отбора проб и планом статистического анализа.

Исследования ЦНС, в которых используются стереотаксическая доставка или другие инвазивные процедуры, нуждаются в дизайне, учитывающем процедурные эффекты отдельно от специфической активности препарата. Сердечно-сосудистые исследования зависят от исходной функции сердца и от того, как прогрессирует индуцированный фенотип. Поведенческая фармакология выигрывает от последовательных условий наблюдения и определения объективных конечных точек, что обеспечивает сопоставимость групп лечения и контроля.

Prisys управляет исследовательским центром NHP, аккредитованным AAALAC, и предоставляет возможности фармакологических исследований, поддерживаемые инфраструктурой клинической визуализации, включая МРТ, КТ и DSA. Там, где этого требуют цели исследования, эта инфраструктура поддерживает определение характеристик модели и продольную оценку.

Сама стратегия контроля устанавливается исследование за исследованием. Ни один дизайн не подходит для каждой модели NHP, терапевтического метода или цели исследования.

7. Практические соображения по планированию будущего исследования NHP

Доклинические программы все чаще сочетают продольную визуализацию,количественный поведенческий анализи комплексная оценка биомаркеров. Дизайн контрольной группы остается центральным элементом интерпретации полученных наборов данных.

Рабочий вопрос заключается в том, какие источники вариаций доминируют в предполагаемом выводе. Качество исследования зависит от компараторов, которые устраняют основные факторы, искажающие результаты; количество контрольных групп является вторичным.

Для фармакологии NHP это означает раннее определение первичного сравнения, характеристику исходного состояния заболевания, где это необходимо, стандартизацию процедур и оценок конечных точек, а также построение плана анализа на основе структуры экспериментального плана.

Каждое из этих решений является наиболее дешевым на стадии протокола. После начала сбора данных отсутствующий компаратор обычно не подлежит исправлению.

Связаться с Prisys Biotechnologies