При открытии лекарств результаты in vitro имеют большое значение при выборе кандидатов. Биохимическая эффективность, клеточная активность, селективность и метаболическая стабильность описывают, как молекула ведет себя в определенной системе анализа. Чего они не описывают, так это того, достигнет ли эта молекула адекватного воздействия или проявит фармакологическую активность in vivo.
Экстраполяция данных in vitro на воздействие in vivo
Это различие становится все более важным по мере того, как программы отходят от обычных малых молекул на антитела, конъюгаты антител-лекарственных средств (ADC), пептиды и терапевтические олигонуклеотиды.
Анализы in vitro характеризуют один биологический или физико-химический процесс одновременно в контролируемых условиях. Распределение лекарственного средства in vivo отражает совокупный эффект абсорбции, распределения, метаболизма, выведения, воздействия на ткани, воздействия на мишени и фармакодинамики. Степень вклада каждого из этих факторов существенно различается в зависимости от лекарственного средства.
Модальность-Специальное решение
Микросомальная стабильность печени сама по себе является слабым показателем системного клиренса. Выведение почками и желчью, активность транспортера, кишечный метаболизм, связывание с белками плазмы, распределение в тканях и пероральная абсорбция – все это формирует наблюдаемый фармакокинетический профиль. Стабильность гепатоцитов добавляет второй набор данных, но механизмы внепеченочного клиренса остаются за пределами обоих анализов.
Терапия антителами находится в другой системе. Их расположение обычно не определяется метаболизмом, опосредованным CYP-; Вместо этого на системное воздействие и фармакологическую активность влияют рециркуляция FcRn, целевой-опосредованный клиренс, распределение в тканях, целевая экспрессия и молекулярные свойства. Длительный период полувыведения-из плазмы совместим с плохим охватом мишени в месте действия.
АЦП накладывают несколько переменных друг на друга. После введения дозы воздействие антител, стабильность конъюгата, расщепление линкера, соотношение лекарственного препарата-к-антителам (DAR), высвобождение полезной нагрузки и образование метаболитов - все эти факторы изменяются одновременно. Общее количество антител — это одно число в наборе, который также включает в себяисправный АЦПи его фармакологически значимые виды, и он не может заменять другие.
Пептиды и олигонуклеотиды сталкиваются с одной и той же проблемой. Период полураспада пептидов-зависит от ферментативного расщепления, почечного клиренса, связывания с белками и молекулярной конструкции, а более длительный период полувыведения-из плазмы не приводит к пропорциональному увеличению фармакодинамической активности. Для олигонуклеотидов концентрация в плазме часто менее точно отражает фармакологическую активность, чем распределение в тканях, внутриклеточное воздействие и устойчивую модуляцию намеченной РНК или белка-мишени.
Интеграция PK с конечными точками PD
Последствия для дизайна исследования просты:ФК-данные следует рассматривать вместе с двумя вещами: где действует лекарство и какие молекулярные виды фармакологически значимы.
Поэтому доклинические программы читаютсяПК рядом с конечными точками PD, воздействие на ткани, биомаркеры, целевое взаимодействие и функциональные результаты. Там, где программа нуждается в них, продольная визуализация и количественные поведенческие оценки добавляют данные о прогрессировании заболевания, реакции тканей, распределении лекарств или функциональных изменениях. Платформа для трансляционных исследований приматов, не являющихся-человеком (NHP), Prisys сочетает в себеМодели заболеваний NHPс фармакологией, оценкой ФК/ФД, визуализацией и другими конечными точками исследования, подобранными в соответствии с целями каждой доклинической программы.
Комплексные исследования задают более сложный вопрос, чем то, оказывает ли кандидат наблюдаемый эффект на животной модели. Они проверяют, как воздействие,целевое взаимодействие, фармакодинамика, эффективность и безопасностьсвязаны друг с другом, и они обнаруживают поступательные неопределенности еще до клинической разработки.
Данные in vitro остаются основой открытия лекарств. Доклинические исследования должны установить связь между этими результатами и воздействием in vivo и фармакологическими эффектами.
