Модели эффективности MIDD и NHP при разработке трансляционных лекарств

Разработка нового лекарства – долгий и неопределенный процесс. Прежде чем кандидат приступит к клинической разработке, исследователи должны принять решения, основанные на фармакологии, фармакокинетике, биомаркерах, токсикологии, биологии заболеваний и развивающемся понимании того, как препарат может вести себя на людях.

В течение многих лет эти решения во многом основывались на исследованиях на животных, включая исследования на грызунах и приматах. Такие исследования остаются важными, но их результаты невозможно просто перенести с одного вида на другой. Различия в метаболизме, целевой экспрессии, иммунном ответе, механизмах заболевания и воздействии лекарств могут влиять на клиническую трансляцию.

Это вызов, которыйМодель-Информированной разработки лекарств, илиМИДД, стремится решить. MIDD не является единым методом моделирования и не означает замены экспериментов компьютерным моделированием. Это подход к разработке, который объединяет различные типы фактических данных и использует их для поддержки практических решений на протяжении всего процесса разработки лекарств.

Главный вопрос заключается не в том, сколько данных было получено программой, а в том, могут ли имеющиеся данные помочь команде разработчиков принять лучшее решение о дозе, дизайне исследования, отборе пациентов, эффективности или риске.

MIDD использует количественные модели и научные знания для объединения результатов, полученных на разных этапах разработки лекарств. В зависимости от программы сюда могут входить фармакокинетические и фармакодинамические данные, эффективность in vitro, результаты биомаркеров, модели заболеваний, исторический клинический опыт, а также клинические или реальные-мировые данные.

Сами модели могут варьироваться от относительно простых анализов воздействия-реакции до более подробных физиологически обоснованных фармакокинетических или количественных системных фармакологических моделей. Подходящий метод зависит от задаваемого вопроса.

Например, команде разработчиков может потребоваться оценить диапазон активного воздействия, выбрать начальную дозу для первого-исследования-на людях, понять взаимосвязь между целевым взаимодействием и фармакологическим ответом или определить, подходит ли биомаркер для клинического использования. Эти вопросы требуют разных видов доказательств и разных уровней моделирования.

Поэтому о MIDD не следует судить по сложности его формул. Его ценность заключается в том, улучшает ли оно реальное решение в области развития и делает обоснование этого решения более прозрачным.

Растущий интерес к MIDD, органоидам, системам «орган-на--чипе» и искусственному интеллекту иногда создавал впечатление, что исследования на животных устаревают. Это слишком простая интерпретация.

MIDD не предписывает использование или отказ от какого-либо конкретного экспериментального метода. Вместо этого он спрашивает, какие доказательства имеют отношение к определенному вопросу науки или развития. В некоторых программах модель эффективности приматов, не являющихся человеком, может предоставить информацию, которую трудно получить из других систем.

Это может быть особенно актуально для биологических препаратов, иммуно-опосредованных заболеваний, программ для центральной нервной системы, клеточной и генной терапии, а также потенциальных лекарств, направленных на цели, имеющие значительное сходство между людьми и приматами. В таких условиях исследование NHP может способствовать пониманию взаимодействия с мишенью, фармакологической активности, изменений биомаркеров, взаимосвязей между воздействием-реакцией или согласованности механизма между видами.

Цель состоит не в том, чтобы рассматривать данные NHP как бесспорный золотой стандарт. Как и все доклинические данные, результаты NHP имеют свои сильные и слабые стороны. Их вклад наиболее велик, когда модель биологически релевантна, конечные точки хорошо выбраны и исследование построено вокруг четкой трансляционной цели.

В рамках MIDDИсследование эффективности NHPпоэтому лучше всего понимать его как одну важную часть более широкой сети фактических данных. Его результаты можно интерпретировать вместе с данными in vitro, исследованиями на грызунах, анализами ФК и ФД, данными биомаркеров, пониманием механизмов и, если доступно,-данными о человеке.

Полезность исследования эффективности зависит не только от того, дает ли лечение измеримый эффект. Исследование, ценное для трансляции, также должно помочь объяснить условия, при которых возникает эффект, и то, как результаты могут повлиять на клиническое развитие.

Например, исследование NHP может помочь охарактеризовать взаимосвязь между дозой, воздействием, взаимодействием с мишенью, реакцией биомаркера и фармакологическим эффектом. Когда эти данные собираются вместе с соответствующими измерениями ФК и ФД, они могут способствовать анализу реакции на воздействие-и помочь отличить действительно активное воздействие от дозы, которая оказывает эффект только в ограниченных экспериментальных условиях.

Исследование также может помочь прояснить биологический механизм. Соответствует ли наблюдаемый эффект соответствующему биомаркеру? Связан ли биомаркер с целевым взаимодействием или просто связан с последующими изменениями? Является ли реакция одинаковой у разных животных и связана ли она с воздействием препарата? Эти вопросы важны, когда доклинические данные используются для разработки клинической гипотезы.

Ничто из этого не означает, что результат NHP будет точно предсказывать исход у людей. Переводческая работа всегда связана с неопределенностью. Цель состоит в том, чтобы тщательно описать доказательства, выявить неопределенности и использовать объединенные доказательства для снижения вероятности принятия неверного клинического решения.

Качество стратегии, основанной на модели,-зависит от качества и актуальности данных, использованных для ее построения. Исследование может быть технически хорошо проведенным и при этом иметь ограниченную ценность для клинического перевода, если его конечные точки, график отбора проб или модель заболевания не соответствуют решению, которое должен принять спонсор.

Вот почему вопрос развития должен быть определен до того, как будет окончательно утвержден дизайн исследования. Исследование, призванное продемонстрировать доказательство механизма, может потребовать другой модели и других конечных точек, чем исследование, предназначенное для поддержки выбора дозы или трансляции биомаркеров.

Для исследования эффективности NHP особенно ценными могут быть клинически значимые фармакодинамические конечные точки и биомаркеры. Отбор проб ФК и ФД следует рассматривать вместе, чтобы можно было оценить взаимосвязь между воздействием и эффектом. При необходимости дизайн исследования должен также позволять исследователям понимать сроки ответа, продолжительность эффекта и взаимосвязь между фармакологической активностью и переносимостью.

Полученные данные должны быть достаточно хорошо охарактеризованы, чтобы их можно было использовать для последующего анализа и интеграции. Четкие определения конечных точек, отслеживаемые методы, соответствующие средства контроля и согласованная документация — это не просто административные детали; они определяют, насколько уверенно результаты могут быть использованы в более широком переводческом пакете.

Распространенным заблуждением является то, что более сложная модель обязательно приведет к лучшему решению в области развития. На практике сложность модели должна отражать вопрос, доступные данные и последствия ошибки.

Относительно простой анализ воздействия-реакции может оказаться подходящим для раннего сравнения кандидатов. Более подробная модель PBPK или механистическая PK-PD может быть оправдана, когда группа рассматривает в первую очередь-при-выборе дозы для человека, множественные источники изменчивости или важные меж-видовые различия.

Тот же принцип применим к данным, полученным в исследованиях эффективности NHP. Моделирование должно прояснить взаимосвязь между результатами исследования и следующим решением о разработке. Его не следует добавлять просто для того, чтобы отчет выглядел более сложным.

Подход, подходящий-для-цели, может включать описательный анализ, моделирование воздействия-реакции, анализ биомаркеров, меж-сравнение видов или анализ сценариев. Правильная комбинация зависит от препарата, модели заболевания, стадии развития и вопроса, на который должен ответить спонсор.

MIDD часто обсуждается как дисциплина моделирования, но успешная реализация также зависит от того, как планируются и проводятся экспериментальные исследования. Фармакологию, ФК, ПД, биоанализ, разработку биомаркеров, анализ данных и стратегию регулирования необходимо с самого начала объединять, а не рассматривать как изолированные виды деятельности.

СпециализированныйЭффективность NHP CROмогут поддержать этот процесс, помогая спонсорам воплотить вопрос развития в практический дизайн исследования. Это может включать выбор соответствующего вида и модели заболевания, определение эффективности и конечных точек биомаркеров, координацию отбора проб ФК и ФД, а также интерпретацию полученных данных в соответствии с намеченной клинической стратегией.

Наиболее полезное сотрудничество не ограничивается представлением окончательного отчета об исследовании. Это предполагает понимание того, как будет использоваться исследование, какое решение оно должно поддержать и какие ограничения следует учитывать при объединении результатов с другими доказательствами.

Это особенно важно для программ, в которых ожидается, что исследование эффективности NHP будет способствовать более широкому пакету переводов, а не будет служить изолированной демонстрацией активности.

Будущее доклинических разработок вряд ли будет определяться выбором между исследованиями на животных и новыми технологиями. На практике программы разработки лекарств будут по-прежнему опираться на различные системы, каждая из которых оценивается в соответствии с ее биологической значимостью, технической надежностью, предполагаемым использованием и способностью устранять конкретный источник неопределенности.

Для некоторых программ высокоинформативные доказательства могут предоставить клеточные системы человека, органоиды или вычислительные методы. Для других правильно разработанная модель эффективности NHP может оставаться ценной, поскольку она отражает аспекты фармакологии, физиологии или целевой биологии, которые не представлены адекватно в других источниках.

Важным вопросом является то, как связаны доказательства. Полезное исследование NHP должно помочь команде разработчиков понять не только, наблюдался ли эффект, но и почему он произошел, какое воздействие было с ним связано, какие биомаркеры подтверждают интерпретацию и как результаты могут повлиять на клинические исследования.

Именно в этом направлении MIDD ведет доклиническое развитие: от изолированных результатов к более интегрированной, прозрачной и-ориентированной на принятие решений интерпретации фактических данных.

MIDD представляет собой переход от использования результатов отдельных экспериментов к интеграции нескольких источников доказательств в поддержку решений о разработке лекарств.

Этот сдвиг не делает исследования эффективности NHP неактуальными. Больше внимания уделяется их научной цели, биологической значимости, дизайну исследования и связи с клиническими вопросами. При правильном выборе и использовании модели NHP могут предоставить ценную информацию о механизме, фармакологии, биомаркерах, взаимосвязях воздействия-реакции и трансляционном потенциале.

Задача разработчиков лекарств не состоит в том, чтобы выбирать между экспериментальными исследованиями и вычислительными моделями. Сначала нужно определить вопрос развития, а затем собрать пакет доказательств, в котором каждый метод используется для той цели, которую он может обеспечить наиболее надежно.

Будучи специализированным доклиническим CRO,Prisys Biotech поддерживаетИсследования эффективности NHPразработаны с учетом целей перевода и подходят-для-целей развития вопросов. Интегрируя дизайн исследования, фармакологию,Оценка ФК/ФД, биомаркеры и интерпретация данных, Prisys Biotech помогает спонсорам собирать доказательства, которые могут способствовать более обоснованной стратегии MIDD.

Свяжитесь с Prisys Biotech