Модель тромбоза артериовенозного шунта NHP у яванских обезьян для оценки трансляционного антитромботического препарата

Тромботические нарушения остаются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, стимулируя постоянные инновации в разработке антикоагулянтов и антитромботических препаратов. Хотя традиционные антикоагулянты, такие как гепарины и прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), значительно улучшают клиническое лечение, риск кровотечений остается основным ограничением, которое ограничивает терапевтические окна и долгосрочную-безопасность.

В последние годы новые мишени внутреннего пути свертывания крови -, в частности фактор свертывания крови XI (FXI) и FXIa -, привлекли значительное внимание как потенциальные антитромботические стратегии нового-поколения. Эти подходы направлены на достижение эффективного ингибирования тромбоза при минимизации риска кровотечения, цель, которую часто называют «разъединением тромбоза и гемостаза».

Однако трансляционная оценка новых антикоагулянтов остается сложной задачей. Модели тромбоза на грызунах часто не могут полностью воспроизвести физиологию свертывания крови человека, биологию тромбоцитов, сосудистые реакции и фармакодинамические характеристики. Следовательно, модели тромбоза у приматов, отличных от человека (NHP), все чаще признаются в качестве критически важных трансляционных платформ для оценки антитромботической эффективности, биомаркеров свертывания крови и склонности к кровотечениям до клинической разработки.

Используя свою специализированнуюплатформа гематологии и сердечно-сосудистой фармакологииКомпания Prisys Biotechnologies создала высоко стандартизированнуюМодель тромбоза артериовенозного (АВ) шунта яванской обезьяныразработан для трансляционной оценки антикоагулянтов, биологических препаратов и новых модуляторов пути свертывания крови. Платформа объединяет хирургический опыт, количественную оценку тромбов, анализ биомаркеров свертывания крови и оценку риска кровотечений в рамках клинически значимой системы NHP.

Система свертывания крови представляет собой высокоскоординированное взаимодействие между сосудистым эндотелием, циркулирующими тромбоцитами, факторами свертывания крови, медиаторами воспаления и динамикой кровотока. Небольшие различия в этих путях могут существенно повлиять на предсказуемость трансляции во время разработки лекарств.

Хотя модели тромбоза на грызунах дают полезную информацию о механизмах, некоторые ограничения снижают их прогностическую ценность для клинической разработки антикоагулянтов:

• Значительные видовые различияв экспрессии и активности факторов свертывания крови

• Различия в реактивности тромбоцитови образование тромбина

• Ограниченная сопоставимостьфармакодинамических биомаркеров

• Сниженная прогностическая ценностьдля оценки риска кровотечения

• Невозможность полноценного воспроизводства.процедуры вмешательства на сосудах человека

Эти ограничения становятся особенно важными для новых терапевтических классов, таких как ингибиторы FXI, биспецифические антитела, РНК-терапевтические препараты и подходы-редактирования генов, нацеленные на пути свертывания крови.

Приматы, не-человекообразные, обладают существенно более высокой релевантностью трансляции из-за их более близкой гомологии с человеком по физиологии свертывания крови, гематологическим параметрам, сосудистой анатомии и метаболизму лекарств. Поэтому обезьяны Cynomolgus все чаще используются в продвинутых программах исследования тромбоза и гемостаза.

Модель тромбоза АВ-шунта – это хорошо зарекомендовавшая себя-платформа трансляционного тромбоза, предназначенная для количественной оценки образования тромбов в условиях контролируемого кровотока. В Prisys Biotechnologies модель была оптимизирована с точки зрения воспроизводимости, хирургической последовательности и количественной конечной чувствительности у яванских макак.

Под глубокой анестезией и в стерильных хирургических условиях бедренную артерию и бедренную вену хирургически изолируют примерно на 3 см ниже паховой области. Затем в венозные и артериальные сосуды последовательно вводится специально разработанная система катетера-автриовент-шунта, содержащая U--образную тромбогенную проволоку. Тромбогенная проволока действует как контролируемая поверхность для образования тромба во время кровообращения через экстракорпоральную шунтирующую систему.

После установки катетера артериальные зажимы освобождаются, чтобы инициировать непрерывную циркуляцию крови через петлю АВ-шунта. Время циркуляции точно контролируется, чтобы обеспечить стандартизированные условия образования тромбов в экспериментальных группах. Поскольку образование тромбов происходит в условиях динамического кровотока, модель точно имитирует клинически значимые тромбогенные процессы, включающие активацию тромбоцитов, инициацию каскада свертывания крови и образование фибрина. По сравнению со статическими анализами свертывания крови, эта система динамической циркуляции обеспечивает значительно большую трансляционную значимость для оценки антитромботической терапии.

По завершении периода кровообращения тромбогенная U-образная проволока и прикрепленный тромб осторожно удаляются из катетерной системы. После осторожной промывки физиологическим раствором для удаления лишней жидкости проволока,-несущая тромб, взвешивается на высокоточных-аналитических весах. Чистый вес тромба затем рассчитывается путем вычитания исходного веса проволоки из общего измеренного веса. Эта количественная конечная точка массы нетто тромба обеспечивает высокую чувствительность анализа, высокую воспроизводимость, возможность оценки реакции на дозу и прямую фармакодинамическую оценку антитромботической эффективности.

• Более подробная биология коагуляции человека:Яванские макаки демонстрируют профили факторов свертывания крови и реакцию тромбоцитов, во многом сравнимые с человеческими.
• Клинически значимая оценка биомаркеров:Модель поддерживает интегрированный анализ биомаркеров свертывания крови, включая маркеры АЧТВ, ПВ и образования тромбина.
• Динамические гемодинамические условия:В отличие от упрощенных тестов коагуляции in vitro, система AV-шунтирования воспроизводит образование тромба при непрерывном кровотоке.

• Продольная фармакодинамическая оценка:Модель является не-терминальной и минимально инвазивной, что позволяет проводить повторные измерения.

Prisys Biotechnologies поддерживает широкий спектрисследование заболеваний крови и свертываемости крови. Их интегрированные услуги включают в себяУслуги по оценке ПК/ПДи продвинутыйплатформа клинической визуализацииинтеграция. Поскольку область движется в сторону прецизионной антикоагуляции и целевой-селективной модуляции коагуляции, передовые платформы NHP для тромбозов по-прежнему необходимы для проверки терапевтических стратегий следующего-поколения перед клиническим внедрением.

Свяжитесь с Prisys Biotech