Доклинические фармакодинамические исследования

Фармакодинамическийисследования являются важнейшим компонентом разработки новых лекарств, охватывающим весь процесс. Он включает в себя оценку эффективности лекарственного средства в различных системах и моделях, характеристику зависимости от дозы-реакции и времени-эффекта, оптимизацию схем введения и выяснение механизмов действия.

Доклинические фармакодинамические исследования изучают взаимодействие лекарств с-мишенями и возникающие в результате фармакологические эффекты. Статистика показывает, что эффективность препарата является причиной неудач в клинических исследованиях фазы II и III.

Первичная фармакодинамика:

• Прогнозирует начальную дозу клинического исследования и оптимизирует протоколы испытаний.
• Обеспечивает основу для выбора моделей животных, дизайна дозы и параметров оценки для токсикологических исследований.

Вторичная фармакодинамика:

• Исследует характеристики лекарств и возможные неожиданные побочные эффекты.
• Предоставляет ссылки для планирования управления клиническими рисками.

Фармакодинамические оценки должны быть сосредоточены натестируемые вещества, дизайн исследования, методология, выбор контрольных препаратов и клинически значимые параметры наблюдения с четкими и точными показателями эффективности.

Тестируемые вещества:

• Должен соответствовать препарату, предназначенному для клинических испытаний, или быть репрезентативным для клинических образцов.
• Если модификации рецептуры существенно изменяют свойства, необходимы связующие исследования.

Пример: препарат прошел доклинические исследования безопасности и эффективности с использованием исходной рецептуры. Из-за низкой биодоступности была введена микронизация, что потребовало фармакокинетических и токсикологических исследований для оценки изменений системного воздействия и поддержки выбора дозы фазы I.

Модели животных:

• Следует использовать стандартные и широко распространенные модели.
• Модели на отдельных животных могут быть ограничены из-за видовых различий и патофизиологических вариаций; Использование нескольких моделей повышает точность прогнозирования и уровень успеха в разработке лекарств.

Для заболеваний, которые невозможно точно воспроизвести на животных моделях, таких как человеческие-специфические инфекционные заболевания (например, ВИЧ, ВГС), рак и аутоиммунные заболевания, следует рассмотреть использование трансгенных или гуманизированных моделей.

Дизайн и методы исследования:

• Следует следовать международно признанным методологиям.
• Новые методы или модели требуют тщательной проверки.

Придерживайтесь научных принципов, таких как рандомизация, контроль, репликация и «3R» (замена, сокращение, уточнение), чтобы свести к минимуму переменные, не связанные с -лечением-, и обеспечить достоверность данных.

Маршруты администрирования:

• Должно соответствовать предполагаемому клиническому использованию.
• При выборе времени доставки лекарственного средства следует учитывать как характеристики препарата, так и заболевания, чтобы обеспечить основу для планирования клинических исследований.

Пример. Препарат,-снижающий уровень мочевой кислоты, был протестирован на доклинической модели, где его введение осуществлялось во время индукции заболевания. Результаты предоставили ограниченное представление о его клинической эффективности при лечении гиперурикемии.

Дизайн дозы:

• Должно отражатьвзаимосвязь доза-реакция.
• В пробиркеисследования должны установить зависимость-эффекта концентрации.
• В естественных условияхисследования должны определить диапазон эффективных доз и взаимосвязь доза/время-эффекта.
• Минимальная эффективная доза важна для расчета начальных клинических доз и прогнозирования границ безопасности.

Пример: Обычно используются такие параметры, как IC50 (половина-максимальной ингибирующей концентрации) и ED50 (половина-максимальной эффективной дозы).

Контрольные группы:

Это необходимо для проверки надежности экспериментальной системы и исключения факторов, не связанных с-лекарствами.

К типам контроля относятся:

• Отрицательный контроль (холостой контроль):Никакого лечения для оценки точности измерений и исключения ложно-положительных результатов не проводится.
• Контроль растворителя:Используется, когда для растворения соединений требуются солюбилизирующие агенты (например, ДМСО), гарантируя, что сам растворитель не повлияет на результаты.
• Шам-контроль:Применяется в исследованиях, требующих хирургических процедур, чтобы отличить эффекты лечения от хирургического вмешательства.
• Изотипический контроль:В терапии, основанной на-антителах, не-специфические антитела одного и того же вида, подтипа и дозы служат контролем для учета не-специфического связывания.
• Положительный контроль:Применяется с известным эффективным препаратом для установления превосходства, не-неполноценности или эквивалентности.
• Пример. При оценке ингибирования калиевых каналов hERG в трансфицированных клетках HEK293 или CHO необходимы положительные контроли, чтобы исключить ложноотрицательные результаты генетических мутаций.

Параметры наблюдения:

Должны иметь большое клиническое значение и точно отражать эффекты лекарств.

Пример. Для противоревматических препаратов, воздействующих на иммунную систему, исследования in vivo должны оценивать соответствующие факторы, иммунные маркеры, изменения в суставах и гистопатологию.

Анализ данных:

• Должен включать полные и подробные данные испытаний.
• Обобщить и проанализировать собранные данные, объяснив любые исключенные результаты.
• Оцените статистически значимые результаты с точки зрения зависимости доза-реакция, исторических данных и биологической значимости для клинического применения.

В рекомендациях ICH M4 описывается формат общего технического документа (CTD) для регистрационных досье лекарственных средств для человека.

Инновационные препараты:

Должны пройти доклинические исследования с использованием нескольких заболеваний,-соответствующихin vitroив естественных условияхмодельsдля проверки эффективности и предоставления доказательства концепции.

Пример:Тофацитиниб, ингибитор JAK, одобренный в 2012 году дляревматоидный артрит (РА), оценивалось с использованиемin vitroисследования, демонстрирующие селективное ингибирование JAK1/2/3, приводящее к снижению передачи сигналов цитокинов. Исследования in vivo показали значительное снижение воспаления суставов на моделях РА у мышей и крыс. Вторичные фармакодинамические оценки показали потенциальную связь между его воздействием на VEGFR-1 и наблюдаемыми доклиническими токсичностями, такими как кровотечение.

Модифицированные препараты:

• Исследования направлены на демонстрацию «значительных клинических преимуществ и/или отличительных характеристик».
• Доклинические исследования сравнивают модифицированные лекарства с их оригинальными версиями для поддержки их применения в клинических испытаниях.

Пример: Ингибитор протонной помпылансопразолбыл модифицирован путем выделения его активного энантиомера,декслансопразол, который продемонстрировал превосходное подавление желудочной кислоты, что оправдывает его разработку как более мощную альтернативу.

Понимание механизма действия (МОА) имеет важное значение для разработки лекарств и сравнения с аналогичными препаратами.

Пример:Омадациклин(Нузыра), аминометилциклиновый антибиотик широкого-спектра действия, оказывает антибактериальное действие путем связывания с 30S-субъединицей рибосомы, ингибируя синтез белка. В отличие от традиционных тетрациклинов, омадациклин остается эффективным против бактериальных штаммов с мутациями эффлюксного насоса, предлагая новый вариант лечения инфекций, -резистентных к тетрациклину. Он был разработан для перорального и внутривенного применения у взрослых пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией (CABP) и острыми бактериальными инфекциями кожи и структур кожи (ABSSSI).

О Присис Биотех

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) — высокотехнологичное предприятие, специализирующееся на доклинических и трансляционных исследованиях, а также разработке инновационных технологий производства лекарств. Оно признано «Шанхайским специализированным и новым МСП» и получило полную аккредитацию AAALAC.

Prisys Biotech стремится стать лидером в области крупных-фармакологических и фармакодинамических исследований на животных. Компания специализируется на доклинических и трансляционных оценках, разработке новых лекарственных технологий и предлагает услуги, основанные намодели не-приматов (NHP), включая моделирование заболеваний,фармакодинамикаи оценки безопасности, исследования биомаркеров и механистическая проверка. Prisys Biotech основалацентр переводческих исследованийкоторая соответствует стандартам фармацевтической отрасли и наладила долгосрочное-сотрудничество с ведущими-мировыми фармацевтическими компаниями, биотехнологическими фирмами и академическими исследовательскими институтами.