Метаболизм мочевой кислоты у людей и обезьян: трансляционные последствия для разработки лекарств

Люди и обезьяны: общий геном, разный метаболизмЧто биология мочевой кислоты говорит о разработке трансляционных лекарств

Исследование на макаках-резусах показало, что исходный уровень мочевой кислоты в сыворотке у этих макакне-приматы (NHP)составляют примерно одну-десятую часть тех, которые наблюдаются у людей. За этой, казалось бы, небольшой численной разницей, скрывается решающее эволюционное событие,-которое и сегодня продолжает определять успех и неудачу разработки метаболических лекарств.

В доклинических исследованиях учёные часто сталкиваются с загадочным результатом: соединения, которые демонстрируют выраженную эффективность-снижения уровня уратов в исследованиях на обезьянах, часто показывают ограниченную пользу или вообще не оказывают никакой пользы в клинических испытаниях на людях. Этот переводческий пробел не случаен. Вместо этого оно отражает фундаментальное метаболическое различие между людьми и их ближайшими родственниками-приматами.

Понимание этого расхождения имеет решающее значение для рационального выбора модели, дизайна исследования и интерпретации данных при разработке метаболических и почечных препаратов.

У большинства млекопитающих мочевая кислота не является конечным продуктом пуринового обмена. Функциональная уриказа (уратоксидаза) превращает мочевую кислоту в аллантоин, хорошо растворимое соединение, легко выводимое с мочой.

Сравнительный геномный и филогенетический анализ показывает, что этот путь остается неизменным у подавляющего большинства приматов, отличных от человека, включая макак-резус и яванских макак. Напротив, у гоминоидов,-включая человека и человекообразных обезьян- наблюдалась критическая потеря активности уриказы.

Молекулярные данные свидетельствуют о том, что в период от позднего эоцена до раннего олигоцена (приблизительно 20–30 миллионов лет назад) прогрессивные мутации снижали каталитическую эффективность уриказы. Ключевая замена (F222S), выявленная у предков гоминоидов, привела к резкому снижению активности фермента и, в конечном итоге, к полной функциональной инактивации.

В результате мочевая кислота стала конечным продуктом пуринового обмена у людей,-редкая черта среди млекопитающих.

Эти эволюционные изменения приводят к поразительным физиологическим различиям:

Люди

• Взрослые мужчины: ~ 2,4–7,4 мг/дл.
• Взрослые самки: ~ 1,4–5,8 мг/дл.

Макаки-резусы: ~0,87 мг/дл

Грызуны (крысы): ~1,9–2,0 мг/дл

Собаки: ~0,0–1,0 мг/дл

Таким образом, у людей концентрации мочевой кислоты в сыворотке обычно в 3–10 раз выше, чем у большинства лабораторных животных, включая NHP.

Важно отметить, что эта разница не просто количественная,-она отражает фундаментально другую метаболическую конечную точку.

У человека урат натрия становится перенасыщенным в суставной жидкости, когда сывороточная мочевая кислота превышает примерно6,8 мг/дл при 37 градусах, увеличивая риск отложения кристаллов и подагры.

Обезьяны редко приближаются к этому порогу по двум ключевым причинам:

• Функциональная активность уриказы, который постоянно разрушает мочевую кислоту
• Ограниченная способность поддерживать повышенный уровень уратов., даже в условиях экспериментального испытания

Например, Тан и др. (2021) сообщили, что введение высоких- доз инозина макакам-резусам повышало уровень мочевой кислоты в сыворотке всего до ~201 мкмоль/л, что значительно ниже порога подагры у человека (~404 мкмоль/л).

Эта внутренняя резистентность подчеркивает основное ограничение традиционных обезьяньих моделей хронической гиперурикемии и подагры.

Наличие или отсутствие уриказы имеет серьезные последствия для трансляционной фармакологии.

Большинство экспериментальных животных,-включая NHP-поддерживают низкие исходные уровни мочевой кислоты, что затрудняет прямую экстраполяцию уратов,-снижающих эффективность препарата на человека. Хотя острую гиперурикемию можно вызвать у обезьян с помощью ингибиторов уриказы или предшественников пурина, эти модели обычно:

• Представлятькраткосрочные-обратимые состояния
• Не удалось перепросмотретьхроническое накопление уратов
• Не воспроизводить полностьюпереработка уратов почками человека

Тем не менее, НПЗ остаются ценными в этой сфере при правильном использовании.

В Prisys Biotech обезьяны-крабоеды в основном используются висследование метаболических и кардиометаболических заболеваний, включая модели ожирения, дислипидемии, резистентности к инсулину и жировой болезни печени.

Хотя метаболизм мочевой кислоты у них отличается от человеческого, яванские макаки обладают явными преимуществами:

• Высокая переводческая релевантность вметаболизм лекарств ифармакокинетика (ПК)
• Сопоставимыйфизиология почек и закономерности экспрессии транспортеров
• Надежные платформы для оценкисистемные метаболические эффекты, целевое взаимодействие и не-токсичность

При изучении соединений, которые косвенно влияют на уровень мочевой кислоты,-таких как агенты, влияющие на метаболизм фруктозы, переработку липидов или почечные переносчики-, эти модели дают важную информацию о механизме, даже если абсолютные уровни уратов различаются.

Помимо активности уриказы, люди и обезьяны существенно различаются по переработке уратов почками.

У человека примерно90% отфильтрованных уратов реабсорбируется.через почечные транспортеры (например, URAT1, GLUT9), способствуя системному удерживанию.

У обезьян общая нагрузка уратов ниже из-за деградации, опосредованной уриказой-, и динамика реабсорбции соответственно различается.

В результате препараты, воздействующие на почечные переносчики уратов, могут проявлять-специфическую фармакодинамику и взаимосвязь между воздействием и реакцией.

Это подчеркивает важность интеграцииданные транспортера in vitro, сравнительный ПК, иинтерпретация, основанная на механизме-при использовании моделей NHP.

Было предложено несколько гипотез:

• Теория антиоксидантной компенсации: Мочевая кислота могла частично заменить витамин С после потери эндогенного синтеза витамина С. Однако сроки этих событий не полностью совпадают.
• Гипотеза «бережливого гена»(в настоящее время поддерживается лучше): повышенное содержание мочевой кислоты усиливает-управляемый фруктозой липогенез, способствуя эффективному накоплению энергии.

Экспериментальные данные показывают, что повышенное содержание мочевой кислоты способствует быстрому преобразованию пищевой фруктозы в триглицериды, сохраняя почти половину потребляемых калорий в виде жира.-Это преимущество в условиях-дефицита пищи, с которым сталкивались ранние приматы.

У современных людей повышенное содержание мочевой кислоты представляет собой-палку о двух концах:

• Риски: подагра, нефролитиаз, кардиометаболические заболевания.
• Потенциальные преимущества: антиоксидантная способность, возможные нейропротекторные эффекты.

Клинические наблюдения связали более низкие уровни мочевой кислоты с некоторыми нейродегенеративными состояниями, что указывает на сложную,-зависимую от контекста роль.

Понимание этого баланса важно-не только для терапии,-снижающей уровень уратов, но и для более широкой разработки препаратов для метаболизма и ЦНС.

Различия в метаболизме мочевой кислоты между людьми и обезьянами являются ярким напоминанием о том, что генетическая близость не гарантирует метаболической эквивалентности.

Ключевой урок для разработчиков лекарств – не отказываться от моделей на животных-, аиспользуйте их с точностью, прозрачностью и механистическим осознанием.

При оценке доклинической эффективности всегда следует задавать один важный вопрос:

Какой вид использовался-и какой метаболический путь он на самом деле представляет?

Ответ может в конечном итоге определить, сможет ли многообещающее соединение принести значительную пользу пациентам-людям.