Когда вводить исследования NHP в разработке аутоиммунных лекарств?

Разработка новых методов лечения аутоиммунных заболеваний требует научных и финансовых затрат. Для биологических препаратов, таких как моноклональные антитела, биспецифические антитела, слитые белки и другие новые иммуномодулирующие молекулы, исследования на приматах, не-человеке, часто представляют собой один из наиболее важных и дорогостоящих компонентов доклинической разработки.

Ключевой вопрос заключается не просто в том, необходимы ли исследования NHP, а в том, когда их следует проводить, чтобы максимизировать трансляционную ценность и избежать ненужных затрат. Для разработчиков аутоиммунных препаратов наиболее экономически-эффективной стратегией обычно является начало планирования исследований NHP после того, как молекула-кандидат продемонстрирует надежный механизм действия, активность in vitro, возможность разработки и предварительное доказательство--поддержки концепции-, но до начала крупных исследований,-поддерживающих IND.

Другими словами, исследования NHP не следует использовать в качестве инструмента раннего исследовательского скрининга, и их не следует откладывать до тех пор, пока не будет потеряна вся стратегическая гибкость. Их наибольшая ценность проявляется тогда, когда они предназначены для ответа на конкретные вопросы перевода, которые непосредственно поддерживают принятие клинических решений-.

Для многих крупных-молекулярных препаратов при аутоиммунных заболеваниях важность исследований NHP обусловлена ​​одним фундаментальным вопросом: фармакологической значимостью.

Многие инновационные биологические препараты созданы против человеческих-специфичных или-предпочтительных иммунных мишеней человека. Эти мишени могут отсутствовать у грызунов, иметь различную структуру, экспрессироваться на разных уровнях или быть неспособными связывать исследуемый препарат со значительным сродством. В результате молекула-кандидат, которая хорошо работает in vitro, может не продемонстрировать интерпретируемую фармакологическую активность на обычных моделях мышей или крыс.

Яванские макаки и макаки-резусы зачастую ближе к человеку по целевой последовательности, экспрессии рецепторов, составу иммунных-клеток и функциям иммунной-системы. Это делает их особенно ценными для оценки биологических препаратов с-специфическими механизмами.

В программах по аутоиммунным и аллергическим заболеваниям исследования NHP обычно используются для подтверждения:

• Фармакокинетическая оценка
• Фармакодинамическая оценка
• Анализ занятости рецепторов
• Оценка безопасности и переносимости
• Выбор дозы и клиническое обоснование стартовой-дозы
• Разработка трансляционных биомаркеров

Для биологических препаратов с четкой видовой специфичностью NHP могут быть одной из наиболее актуальных доступных систем in vivo. Однако их ценность во многом зависит от того, проведено ли исследование на правильном этапе и построено ли оно вокруг правильных вопросов.

Не обязательно.

Исследования NHP являются дорогостоящими, ресурсоемкими-емкими и ограниченными этическими и практическими ограничениями. Введение их слишком рано, до того, как молекула-кандидат будет достаточно охарактеризована, может привести к напрасной трате бюджета, неубедительным данным или необходимости повторения исследований после молекулярной оптимизации.

В то же время слишком долгое ожидание также может создать риск. Если меж-межвидовая активность, поведение ФК/ФД, оккупация рецепторов или иммунная модуляция не будут поняты до поздней стадии разработки, программа может столкнуться с предотвратимыми неудачами во время подготовки IND или выбора клинической дозы.

Практичный и экономически-эффективный подход – начать разработку стратегии НПЗ параллельно со следующими видами деятельности:

• Механизм-проверки-действий
• In vitro эффективность и функциональные анализы
• Скрининг и оптимизация молекул-кандидатов
• Оценка развиваемости
• Исследования на грызунах или альтернативные-модели, подтверждающие-концептуальные исследования-
• Межвидовая-оценка целевой-привязки

На этом этапе команда разработчиков обычно имеет достаточно информации, чтобы определить, являются ли NHP фармакологически значимыми, на какие вопросы должны ответить исследования и насколько инвестиции оправданы.

Для биспецифических антител, антител длительного-действия, агентов, разрушающих иммунные-клетки-, агонистических антител и молекул со сложными иммунными механизмами, ограниченные исследования эффективности NHP PK/PD или-на основе моделей могут быть особенно ценными до того, как будет завершен полный пакет поддержки IND-.

Оптимальное время всегда должно определяться механизмом молекулы, межвидовой-реактивностью, программным риском, бюджетом, стратегией регулирования и планом клинических разработок.

Прежде чем назначать исследуемый препарат медицинским работникам, необходимо выполнить несколько важных шагов-по снижению риска. Эти шаги помогают гарантировать, что полученные данные будут интерпретируемыми, значимыми с точки зрения перевода и пригодными для поддержки последующих регуляторных решений.

Первый вопрос заключается в том, действительно ли выбранный вид NHP имеет отношение к исследуемому препарату.

Команда разработчиков должна подтвердить, что молекула-кандидат связывается с мишенью как у людей, так и у выбранных видов NHP с сопоставимой или научно интерпретируемой активностью.

Эти меж-доказательства очень важны. Без этого результаты ФК/ФД, данные о занятости рецепторов и наблюдения за безопасностью могут быть трудно интерпретировать.

Хорошо-исследование NHP начинается с четкого ответа на вопрос: есть ли у вида животных мишень, на которую лекарство может воздействовать фармакологически значимым образом?

Не каждая инновационная аутоиммунная мишень имеет модель болезни зрелого животного. Это особенно актуально для новых иммунных путей,-специфичных для человека мишеней или механизмов, которые зависят от сложных взаимодействий иммунных-клеток.

Рецензенты регулирующих органов обычно не ожидают, что каждая программа будет опираться на одну и ту же модель заболевания. Гораздо важнее то, поддерживает ли общий пакет доказательств предложенный механизм и обеспечивает ли он научно обоснованный мост к испытаниям на людях.

Надежный пакет механистических доказательств снижает риск того, что исследование NHP превратится в дорогостоящий эксперимент с неоднозначными выводами.

На этапе Pre-IND цель исследований NHP — не просто увеличить количество животных или собрать больше конечных точек. Цель состоит в том, чтобы получить данные,-позволяющие принимать решения, от каждого животного, сводя при этом к минимуму ненужное повторение.

Наиболее ценные исследования NHP обычно являются комплексными, трансляционными и основанными на механизмах-.

Интегрированное исследование NHP может собрать несколько уровней информации в рамках одной экспериментальной структуры, в том числе:

• ПК профиль
• Ответ ПД
• Занятость рецептора
• Реакция антител к-лекарственным препаратам
• Предварительные замечания по безопасности
• Трансляционные изменения биомаркеров

Такой подход помогает сократить дублирование исследований и повышает эффективность доклинических разработок. Это также позволяет исследователям связывать воздействие, воздействие на цель, биологическую реакцию и наблюдения за безопасностью в едином наборе данных.

Для аутоиммунных биологических препаратов такой комплексный подход часто более ценен, чем проведение изолированных исследований, которые отвечают только на один вопрос за раз.

Схема повышения дозы-может помочь определить взаимосвязь между дозой, воздействием, поражением цели и фармакодинамическим ответом.

Ключевые наблюдения могут включать:

• Изменения системного воздействия
• Захват рецептора при разных уровнях дозы
• Сила и продолжительность реакции ПД
• Цитокиновые изменения
• Модуляция подмножества иммунных-клеток
• Сигналы безопасности и переносимости
• Доказательства эффектов насыщения или плато

Эти данные могут помочь в оценке-на основе MABEL, клиническом выборе начальной-дозы и планировании-повышения дозы для первых-в-исследований на людях.

Для иммуномодулирующих биологических препаратов понимание-реакции на воздействие зачастую более важно, чем определение разовой «эффективной дозы» для животных.

При разработке аутоиммунных лекарств фенотип заболевания сам по себе не может обеспечить наиболее полезный трансляционный мост. Биомаркеры, отражающие взаимодействие с мишенью и иммунную модуляцию, часто более информативны.

В зависимости от механизма исследования NHP могут включать:

• Занятость рецептора
• Целевое выражение
• Изменения цитокинов, таких как IL-6 или TNF-
• Изменения подмножества T-клеток, B-клеток и NK-клеток
• Маркеры активации или подавления иммунитета
• Гистопатология тканей
• Маркеры воспаления,-релевантные для заболевания

Эти конечные точки могут помочь связать доклиническую фармакологию с клиническими гипотезами. Они также обеспечивают более прочную основу для выбора дозы, стратификации пациентов и раннего планирования клинических биомаркеров.

При подаче документов IND регулирующие органы обычно сосредотачивают внимание на том, являются ли общие научные данные полными, последовательными и актуальными для оценки риска для человека.

Для многих аутоиммунных биологических программ пакет практической разработки может включать:

• Эффективность в отношении грызунов или данные суррогатной-модели
• Исследования NHP ФК/ФД
• Модель заболевания NHP-или механистические фармакологические исследования, где это необходимо.
• Токсикологические исследования NHP
• Данные о меж-межвидовой привязке и функциональной активности
• Доказательства трансляционного биомаркера

Точный пакет должен быть адаптирован к молекуле и ее механизму. Модели заболеваний NHP могут быть очень ценными для определенных программ по аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, но их актуальность должна быть обоснована в каждом конкретном случае. Не все модели NHP полностью воспроизводят биологию заболеваний человека, поэтому важно продемонстрировать, почему выбранная модель является научно обоснованной.

Нормативный обзор обычно фокусируется на четырех основных вопросах.

Рецензенты оценят, может ли исследуемый препарат связывать и модулировать мишень у выбранных видов животных.

Ключевые вопросы включают в себя:

• Связывается ли препарат с мишенью у видов NHP?
• Можно ли сравнить эту привязку с человеческой привязкой или интерпретировать ее?
• Вызывает ли препарат ожидаемую биологическую функцию в клетках или тканях NHP?
• Имеет ли вид NHP фармакологическое значение для безопасности и интерпретации ФК/ФД?

Без этой основы данные NHP могут иметь ограниченную нормативную ценность.

Сильный пакет ФК/ФД должен объяснить, как воздействие приводит к поражению цели и биологическому ответу.

Рецензенты могут рассмотреть:

• Достаточно ли воздействия
• Достигнет ли занятость рецепторов запланированного уровня
• Изменяются ли биомаркеры БП ожидаемым образом
• Соответствует ли продолжительность ответа ФК-профилю
• Зависят ли иммунные эффекты от дозы-или от воздействия-

Четкая взаимосвязь ФК/ФД повышает уверенность в выборе дозы и клиническом применении.

В ходе первых-исследований-на людях обоснование стартовой- дозы не должно основываться на одном параметре.

Надежная оценка может включать в себя:

• НОАЭЛЬ
• МЕЙБЛ
• Отношения ПК/ПД
• Занятость рецептора
• Замечания по безопасности
• Эффективность in vitro
• Риск активации иммунитета
• Клинический контекст и популяция пациентов

Для аутоиммунных биологических препаратов, особенно с мощной иммуномодулирующей активностью, данные MABEL и занятости рецепторов могут быть особенно важны в дополнение к традиционным токсикологическим-подходам.

Неожиданные результаты часто встречаются в сложных биологических программах. Важно то, сможет ли спонсор объяснить их достаточными подтверждающими доказательствами.

Примеры включают в себя:

• Сильная активность in vitro, но слабый ответ in vivo.
• Потеря эффекта PD с течением времени
• Быстрое развитие антител к-лекарственным препаратам
• Неожиданное снижение воздействия
• Изменения цитокинов, не связанные с целевым механизмом
• Несоответствие между занятостью рецептора и реакцией на ПД ниже по ходу

Хорошо-программа NHP должна предвидеть эти риски и включать правильные анализы для их интерпретации.

Ценность исследований NHP заключается не в использовании большего количества животных или сборе большего количества данных. Это происходит, когда задаются правильные вопросы в нужное время.

Для аутоиммунных биологических препаратовнаиболее экономически-эффективная стратегия NHPзаключается в том, чтобы завершить достаточную проверку механизма и оценку рисков перед переходом на стадию NHP, а затем использовать интегрированные планы исследований ФК/ФД для построения цепочки трансляционных доказательств.

Ценное-исследование NHP должно помочь ответить на важные вопросы развития:

• Является ли выбранный вид фармакологически значимым?
• Влияет ли препарат на намеченную цель in vivo?
• Существует ли измеримая и интерпретируемая реакция РР?
• Какое воздействие необходимо для достижения значимого целевого взаимодействия?
• Какие биомаркеры могут объединить доклинические и клинические разработки?
• Какими сигналами безопасности следует руководствоваться в первую очередь-при-выборе дозы для человека?

В конечном счете, цель исследований NHP не в получении большего количества данных. Целью является создание правильных данных -, которые поддерживают уверенные и научно обоснованные клинические решения.

Свяжитесь с Prisys Biotech