Несмотря на продолжающийся прогресс в терапии антителами-лекарственными конъюгатами (ADC), остается ряд проблем. Например, сложная структура ADC приводит к высокой стоимости производства и длительному периоду полу-периода полураспада, что увеличивает системную токсичность из-за длительного воздействия в плазме. Следовательно, пептидные-конъюгаты лекарственных средств (PDC) стали многообещающей альтернативой. PDC состоят из трех компонентов: самонаводящегося пептида, линкера и лекарственного средства. Используя высокое сродство самонаводящихся пептидов к рецепторам на поверхности опухоли, PDC доставляют полезное лекарство непосредственно к мишени.
Пептидные-конъюгаты лекарственных средств (PDC) стали многообещающей таргетной терапевтической платформой, которая устраняет некоторые ограничения конъюгатов антител-лекарственных средств (ADC), включая их большой молекулярный размер, длительную циркуляцию и высокие производственные затраты. Состоящие из нацеливающего пептида, линкера и терапевтической нагрузки, PDC могут избирательно доставлять широкий спектр агентов,-включая химиотерапевтические препараты, радионуклиды, белки и нуклеиновые кислоты-к местам заболевания. Их меньший размер, улучшенное проникновение в ткани, более низкая иммуногенность и упрощенный процесс производства делают их привлекательным средством-нового поколения для адресной доставки лекарств.
Фармакокинетическое поведение PDC во многом определяется внутренними свойствами пептидных молекул. Большинство PDC вводятся внутривенно, поскольку пептиды обладают плохой биодоступностью при пероральном приеме и быстро разлагаются в желудочно-кишечном тракте. После введения PDC подвергаются рецепторно-опосредованному-нацеливанию и клеточному поглощению, но также сталкиваются с такими проблемами, как быстрая протеолитическая деградация, почечный клиренс и потенциальное не-высвобождение полезной нагрузки. Их метаболизм включает в себя целевое-опосредованное распределение лекарственного средства (TMDD), не-специфический протеолиз и, в некоторых случаях, иммуногенные реакции, которые могут генерировать анти-антитела к лекарственным средствам (ADA), и все это влияет на воздействие лекарственного средства, его эффективность и безопасность.
Эффективная фармакокинетическая оценка важна для оптимизации разработки PDC. На ранних этапах исследования DMPK должны быть сосредоточены на повышении стабильности пептидов, продлении периода полу-периода полураспада, характеристике метаболитов и оценке распределения в тканях, чтобы минимизировать не-целевую токсичность. На стадии клинического кандидата как интактные PDC, так и высвобожденные полезные нагрузки должны количественно контролироваться in vivo, а исследования повторных-доз должны оценивать образование ADA и эффективность нацеливания на ткани. Хотя такие проблемы, как нестабильность пептидов, ограниченная специфичность нацеливания и аналитическая сложность, остаются, ожидается, что продолжающиеся достижения в области пептидной инженерии и технологий конъюгации ускорят развитие PDC как важного класса таргетных терапевтических средств.
Заключение и перспективы
Разработка препаратов PDC объединяет преимущества нацеливания на пептиды и различные типы лекарств. Недавние одобрения регулирующих органов радионуклидных терапевтических препаратов и диагностических средств подчеркивают потенциал этих препаратов. Обнадеживающие клинические результаты текущих клинических исследований еще раз подчеркивают их перспективность. Благодаря конъюгации различных молекулярных структур и нацеливанию пептидов разработка препаратов PDC имеет большой потенциал на будущее.
